La recherche publique et les programmes génomes (1989 – 1995) dans les archives de Bertrand Jordan (BJ)

Notes établies par Nicolas Givernaud (2002)

BJ UMR. 2 CNRS / U. 136 INSERM

Centre d’Immunologie INSERM CNRS de Marseille-Luminy

Lettre du 24 février 1989 :

Francis Galibert réunion du dept Sc. de la vie du CNRS pour définir la politique scientifique du CNRS suite aux projets de séquençage de divers génomes en discussion dans les différentes instances internationales.

Notes de BJ sur la réunion 11 mai 1989

Présents C. Paoletti, Mandel, Kaplan, Cohen, Weissenbach… Philippe Jeanteur

Moyens envisageables CNRS (SNV) 5 à 10 MF ; Europe 15 M Ecus, USA 100 M$ pour 90.

Options : rien, niveau national (choix d’un créneau) ou international (projet de grande envergure)

Structures pour ce genre de travail ?

Coordination ?

Sur quel génome travailler ? Sur l’homme…

Comment ? YAC

Création d’un GIP

Projet de contribution au rapport de conjoncture : détecteurs et séquençage ( 15 mai 1989, Luc Valentin)

« De nombreuses découvertes récentes en biologie ont été faites par des équipes de recherche, souvent interdisciplinaires, ayant inventé et développé de nouvelles techniques. Le CNRS, compte tenu de la structure et du fonctionnement de ses commissions, n’est toujours pas à l’aise avec cette stratégie, ce qui lui nuit, tant du point de vue de la recherche fondamentale que de celui des retombées économiques des développements techniques associés… »

L’auteur remarque ensuite que « quelle que soit l’opinion que l’on ait sur les projets de séquençage de la levure et du génome humain, bien des labos pratiquent déjà, au coup à coup, les méthodes du séquençage sur des fragments qui les intéressent, et cette tendance n’ira qu’en s’accentuant. On comprend mieux ainsi pourquoi ce thème, devenu porteur, est aujourd’hui très fortement soutenu par le Japon et les Etats-Unis et (…) la Grande Bretagne. La Communauté Européenne vient de s’engager (…) projet Eureka 260, auquel la France participe essentiellement par un représentant industriel (société Bertin). Le CNRS avant de se décider, attend le rapport de son chargé de mission sur le séquençage (F. Galibert) »

Conclusion insiste sur l’interdisciplinarité et la technique de ces recherches peu développées au CNRS « Certes on entend des appels à l’interdisciplinarité ou valorisant les développements techniques, mais quelle sera leur efficacité tant qu’aucune structure n’aura été mise en place pour débloquer le CNRS sur ces points ? Celle-ci (…) ne pourrait survivre longtemps sous la forme de ce que certains envisagent comme un ‘club’ »

7 juin 1989 :JL Mandel appel d’offre « Génome Humain » 5MF maximum

le MRT poursuit cette année son soutien au recherche sur la structure du génome humain ss la forme d’une action concertée.

3 axes :

1) Dvpt méthodologiques dans les domaines : chromosomes artificiels de levure, hybridation in situ avec sonde froide, carte physique par « contigs », outils informatiques.

2) carte génétique ou carte physique de régions chrsmiques présentant un intérêt au plan physiologique ou pathologique

3) carte génétique ou carte physique de grandes régions du génome murin dans la mesure où elle peut contribuer à enrichir ou orienter la connaissance du génome humain.

Lettre de C. Paoletti 30 novembre 1989

L’AFM a pris contact avec le CNRS et l’INSERM dans le but de coordonner les efforts de recherche entrepris sur les myopathies et certaines maladies héréditaires… cette association dispose de très larges crédits, il faut concilier leur utilisation. Paoletti sollicite BJ pour cela (ainsi que Galibert et Danchin)

Lettre de C. Paoletti 14 décembre 1989

SNV a décidé de lancer une Action Thématique Incitative sur Programme et Equipes le thème « Pathologie Moléculaire ». BJ fait partie du Comité directeur.

Les membres du comité nommés par le CNRS : P. Tambourin président, Michel Kazatchkine, Mallet, Jordan, Goossens, Galibert, Cuzin.

Et les menbres représentants le Comité National de la Recherche Scientifique : Mandel et Giraud.

Lettre de JC Mounolou (président de la section 24 au CNRS)

Annonce de la demi journée de débats de prospective…

Lettre de C. Paoletti 12 janvier 1990

Note à l’attention de Danchin, Galibert et BJ sur la représentation du CNRS dans le Comité « AFM CNRS/INSERM »

2 instructions : a) ne pas s’enfermer dans la distinction myopathie vers le CNRS et autres maladies héréditaires vers l’INSERM. Il faut défendre la position selon laquelle la compétence existe dans les deux organismes sur l’ensemble des maladies héréditaires. B) indiquer qu’il existe une ATIPE « Base moléculaire des pathologies humaines à composantes héréditaires » au CNRS. (présidée par P. Tambourin)

Lettre de Mandel 23 janvier 1990

Appel d’offre « Génome Humain » :

- Projets de carte génétique et de carte physique de grandes régions du génome humain et de souris. Développement des méthodologies nécessaires (chrsme de levure, contigs, hybridation in situ fluorescente…)

- Développement de stratégie de séquençage grande échelle

- Caractérisation de nouveaux types de polymorphisme de l’ADN

- Réalisation de librairies de cDNA

- Mise en place d’un centre de conservation et criblage des librairies de YAC.

Lettre de Manaranche, 20 mars 1990

Sollicite BJ pour être membre de la Commission Génétique

Lettre de P. Lazar (INSERM) 11 juin 1990

H. Curien vient de confier à Lazar une « mission sur le développement de la recherche sur le génome humain » qui a chargé P. Kourilsky (DR du CNRS et de l’unité 277 de l’INSERM à Pasteur) de rédiger un rapport…

Copie de la lettre de Curien à Lazar (9 mai 1990) :

« L’accélération et le renforcement des recherches sur le génome humain m’apparaît devoir être une priorité dans le domaine de la recherche biologique et médicale dans les prochaines années. Plus encore il s’agit probablement du premier grand programme technologique dans le domaine des sciences biologiques et médicales. Bien entendu la stratégie concernant le génome humain est indissociable des stratégies concernant d’autres génomes (…) elle s’insère donc dans une stratégie globale intéressant notamment l’approche des génomes d’autres espèces (animaux, végétaux, micro-organisme) »

Curien remarque que la France est bien positionnée grâce au CEPH mais que les efforts budgétaires consentis par les Etats-Unis risquent de marginaliser celui-ci et souhaite que Lazar lui propose « la définition d’une organisation de la recherche y compris dans ses coopérations internationales associant l’ensemble de des partenaires concernés. »

« Les axes essentiels de cette stratégie devraient porter, d’une part, sur la cartographie du génome humain, et d’autre part, sur la détermination des séquences. Une attention particulière devra être portée aux méthodes et instruments (…) aux outils informatiques (…) ainsi qu’aux recherches centrées sur les maladies héréditaires et l’épidémiologie génétique. »

Curien souhaite des propositions sur :

« - la structure d’organisation et de pilotage de ces recherches tout en tenant compte des efforts de recherche déjà entrepris par les autres organismes concernés (CNRS, INRA, CEA, INRIA) et maintenant une cohérence d’ensemble. 

- les moyens supplémentaires nécessaires (…)

- les coopérations internationales (…)

- le calendrier de développement des programmes (…) »

Eléments de réflexion pour un programme génome en France (12/06/90)

Texte de BJ (7 p.) envoyé à Kourilsky pour participer à l’élaboration du rapport

Pg aux USA, GB, et dans une certaine mesure au Japon. Efforts plus modestes en Europe continentale (Italie en particulier) et bientôt un programme CEE. « Les effets de ces programmes se font sentir en particulier dans le domaine de la cartographie physique (champs pulsés, librairies YAC, « contigs » de cosmides…) où la recherche anglo-saxonne est en train de prendre une avance décisive qui se répercute déjà dans d’autres domaines, de la Nématode à la Drosophile en passant par le riz et Arabidopsis). »

En France jusqu’à maintenant efforts sont restés modestes : actions concertées « Génome » du MRT, des financements de l’AFM, bientôt une ATIPE CNRS qui ont permis la distribution de quelques centaines de KF. Les équipes « font souvent un travail de qualité internationale mais restant dans ce que l’on peut appeler le domaine de l’artisanat »

« Le seul labo français à avoir investi dans une approche lourde, technologique et semi-industrielle » est le CEPH, « structure privée qui a pu fonctionner avec des fonds importants et en dehors des contraintes structurelles du type INSERM ou CNRS au niveau du personnel en particulier. » Les résultats du CEPH sont notables : « une contribution primordiale à l’établissement de la carte génétique et une bonne librairie de YACs, ainsi qu’un début de séquençage systématique dans la région du MHC qui semble maintenant mis en veilleuse pour des raisons techniques et financières. » Mise au point également, avec Bertin dans le cadre de Etats-UnisREKA d’automates…

« Ces résultats ont été obtenus dans le cadre d’une formation très atypique, disposant de crédits de fonctionnement et d’équipement trois à quatre fois supérieurs à ceux d’un laboratoire classique de même taille, salariant elle-même une partie importante de son personnel et acceptant sans doute un certain gaspillage… » Ces conditions sont plus proches des conditions US que de celles des labos publics en France.

- Quelles sont les possibilités ? D’abord quelle masse financière : « une approximation raisonnable serait me semble-t-il 10% du programme US » (et non 20 comme le suggère le rapport des PNB parce que moins de frais d’infrastructures qu’aux USA) soit 120 MF/ an. Le soutien aux labos des SdV 350 MF /an « on voit l’ampleur du problème (…) un tel programme représente un effort sérieux qui demande un financement du même ordre que celui du programme SIDA de l’ANRS, soit une décision politique à un niveau plus élevé que celui de l’INSERM ou du CNRS et l’injection réelle de moyens supplémentaires.»

- Les options ?

L’option basse : saupoudrage (non péjoratif) sélectif, 10 à 20 équipes ; 10 à 20 MF par an. Cela peut valoir la peine au moins pour que les technologies soient rapidement assimilées et ces équipes pourront peut-être jouer des coups… Au-delà de cet effort minimum il paraît essentiel d’assurer l’avenir du CEPH sans l’étrangler…

L’option haute : créer 2, 3 ou 4 structure de la taille du CEPH (50 personnes pour chacune), lourdement financées (15 MF/an) et bénéficiant d’une grande liberté pour la gestion d’au moins une partie de leur personnel… En contre partie l’évaluation a posteriori de ces structures avec des conséquences positives ou négatives réelles et rapides… Reste à savoir si l’on a en France des animateurs pour ces structures, « il faut sans doute de ce point de vue chercher du côté du secteur privé. »

Un dernier avantage ne pas laisser le « Génome lourd » en France à une seule personnalité (CEPH)

« En tout cas souligne BJ quel que soit le niveau d’investissement décidé il est absolument vital de prévoir pour ce type de recherche des financements de personnels importants : au niveau des chercheurs (…) mais surtout du personnel technique pour lequel des contrats à durée déterminée devraient permettre l’embauche rapide mais non définitive du personnel nécessaire à une phase donnée du programme. Injecter beaucoup d’argent dans un programme Génome sans prévoir des moyens souples de gestion du personnel conduirait à un gaspillage. »

Enfin le rôle des fondations privées, de l’AFM, doit être pris en compte… L’aFM compte s’investir pendant 3 ans ( ?) dans la carte génétique et l’isolement des gènes. La coordination n’apparaît pas évidente… On peut remarquer à cet égard que la « Commission de coordination » (ou « Groupe de Réflexion ») AFM-MRT-INSERM-CNRS créée en novembre 89 tiendra sa première réunion le 14 juin (90) « Il y a donc problème et risque de conflit, ceci étant néanmoins tempéré par le fait que l’information circule bien, par la force des choses : on retrouve à peu près les mêmes personnes » à la Commission de Coordination à la commission de Génétique (interne) de l’AFM, à l’ACC Génome du MRT, à l’ATIPE CNRS correspondante…

« il me semble donc extrêmement important de faire vivre réellement cette commission… ou, si ce n’est pas une structure adaptée, de trouver une autre instance de coordination qui puisse réellement fonctionner. »

Annexe :

1) Poids de la communauté française dans le secteur Génome Humain

- Sur les 220 membres de HUGO fin 89, 103 travaillent aux USA, 33 en GB, 15 en France, 11 au Japon et au Canada (les autres pays sont en dessous de 10)

- Lors des colloques qui se tienne depuis 1988 à Cold Spring Harbor sous le titre « Genome Mapping and sequencing » la participation française (chiffres de 1990) sur 300 participants, 13 travaillent en France ; 172 posters dont 10 avec participation française ; 52 présentations orales dont 2 par des équipes françaises. (même en faisant la part (réelle de la xénophobie anglosaxonne, cela montre que le poids de la France dans ce domaine est insuffusant)

- L’analyse des trois premiers n° de Genomics pour 1990, sur 58 articles, 1 seul d’un groupe français à 100 % deux autres comportent une participation française importante et trois une participation minoritaire (1 seul auteur au milieu de 6 ou 10 autres).

2) Texte rédigé pour le MRT (concerté avec les membres du Comité de l’ACC Génome) sur le point spécifique des bourses de chercheurs` :

Politique d’accompagnement au niveau du personnel d’une action « génome humain » (mars 1990).`

Le problème du personnel se pose avec acuité pour ce type de programme, il s’agit d’une recherche :

- lourde et très compétitive nécessité de concentrer rapidement des moyens matériels et humains sur un thème donné.

- Très évolutive

- Faisant une part importante à la technologie.

« Il paraît impossible de développer efficacement une telle recherche dans un cadre institutionnel français traditionnel qui n’offre ni les moyens ni la souplesse nécessaires à la gestion efficace de personnel qualifié dans un cadre changeant. Le problème est très global (il met en cause la fonctionnarisation des ITA, comme celle des chercheurs d’ailleurs) » Le programme doit comporter « de façon intégrée un important programme de bourses spécifiques avec un financement significatif et plusieurs volets :

- Bourses post-doc. Formation dans des laboratoires étrangers de haut niveau technologique et assortie d’un engagement de travail dans un laboratoire français correspondant.

- Bourses ou CDD pour des ingénieurs (ou des post docs) formés aussi bien en Génie génétique qu’en physique informatique ou robotique

- Bourses courtes durées (quelques mois) pour des chercheurs de haut niveau.

L’ensemble de ce programme devrait bénéficier de moyens importants et d’une gestion très souple avec des délais courts. Les bourses devraient le plus possible être attribuée aux laboratoires à charge pour eux de choisir les candidats… dont l’avenir n’est pas les organismes de recherche.

Lancement du programme national génome humain, (17/10/90)

H. Curien a défini devant le conseil des ministres du 17 octobre les grands axes du programme français de recherche sur le « génome humain »

1. Un GIP « Génome humain » sera créé.

Aujourd’hui plus de 500 chercheurs ingénieurs et techniciens sur des recherches sur le génome dans les laboratoires publics pour un budget de plus de 150 MF. Ces efforts sont insuffisants… « La France doit se doter d’un instrument adapté, capable d’impulser, de coordonner, de financer et d’évaluer les actions de recherche qu’il initie. Le programme national « génome humain » sera conduit par une structure autonome mais insérée dans le système de recherche. »

Le GIP disposera de 50 MF en 1991 et de 100 MF en 1992, « sans laboratoire ni personnel propre » et doit coordonner les orientations scientifiques et les programmes de recherche des organismes et associations ; programmer les moyens ; représenter les organismes et associations dans les programmes européens et internationaux. Il sera présidé par une haute personnalité scientifique. Son CA sera constitué de représentants des ministères impliqués (Recherche, Santé, Education nationale, Agriculture, Industrie…) des organismes et des industriels… Un CS sera également constitué.

Une concertation avec le CNE sera engagée…

Une association de préfiguration du GIP sera mis en place le 1^er janvier 1991.

2. Stratégies de recherche.

2 stratégies possibles pour séquencer le génome humain : le séquençage systématique (option US) ou les cDNA.

« La France privilégiera une « stratégie de créneau » choisissant de ne séquencer que les parties codantes pour les protéines. Cette démarche, moins coûteuse, plus riche de retombées thérapiques immédiates, est complémentaire de celle suivie par les Etats-Unis. »

3 grandes actions seront lancées plus des actions ponctuelles :

A. séquençage à grande échelle des cDNA

B. séquençage exhaustif des petits génomes

C. développement informatique (de programme de saisie et d’analyse des données et de strutures informatiques adaptées)

En parallèle :

a) Cartographie du génome humain. Automatisation des méthodes de BM actuelles. Un programme ambitieux (LABIMAP 2001) d’automatisation des méthodes de cartographie bénéficie depuis 3 ans d’un soutien important dans le cadre de la procédure Etats-UnisREKA

b) Distribution internationale de matériel biologique

c) Formation et transfert technologique

Plus attention aux considérations légales, éthiques et sociale en concertation avec le CNE…

Article de BJ ( ?) Genomics « Special Feature Section » The French Human Genome Program

La recherche sur le génome humain est active en France. Si l’on regarde quelques indicateurs comme le nombre de membres à HUGO, les publications ou les participations au meetings, la France occupe probablement le troisième rang dans ce domaine (après Etats-Unis et GB) et l’activité en France sera certainement « boostée » par le nouveau programme national…

La recherche sur le génome humain en France vient d’une bonne tradition clinique et d’une diffusion des méthodologies de l’ADN recombinant à la fin des années 70, en grande partie du fait de l’expérience acquise par des post-docs aux USA. Un grand nombre de laboratoire sont conduits par des cliniciens qui se sont tournés vers la biologie moléculaire et qui s’intéressaient aux maladies génétiques…Rappel des travaux de Munnich, Mandel, Christine Petit t Weissenbach…

Egalement le CEPH

Chroniques génomiques (M/S, n° 8, vol. 6, octobre 90) Programme Génome et la France ?p. 807-809

Résumé de la visite du 29 et 30 mai 1991 au Los Alamos National Laboratory

Le projet GENBANK financé par le DOE et le NIH. Projet collaboratif avec l’EMBL (Europe) et DDBJ ( Japon). Le secteur biologie est dirigé par Paul Gilna et celui de l’informatique par Michael Cinkolsky

Rapport sur la mission aux USA du 16 au 21 juin 1991 J. Hanoune ( et M. Cohen-Solal, Georges Guellaen, Pierre Oudet)

Rapport adressé à Mme R. Guyot Ministère des Affaires Etrangères, Dir. de la coopération scientifique et technique.

Cette mission avait pour objet de permettre à certains responsables du programme français de recherche sur les génomes (GREG) de rencontrer leurs homologues US et de visiter certains labos impliqués dans la cartographie des gènes ou le séquençage de cDNA.

Rencontre avec Elke Jordan deputy director du National Center for Human Genome Research (NCHGR) du NIH :

Les programmes vont du plus généraux au plus pointus. L’étude du cDNA est en dehors du programme qui concerne outre l’homme, la souris et la drososphile. Les contrats sont de 800 k$ en moyenne, soit plus que les contrats traditionnels (200 k$). Le NCHGR est un service indépendant du NIH ; 45 personnes dont 10 scientifiques, son budget pour 1991 est de 87 M$.

Elke Jordan pense que GDB doit avoir un financement international.

GDB est implantée à John Hopkins (Baltimore) et bénéficie jusqu’au 1^er septembre d’un financement du Howard Hughes Institute. Un contrat a été déposé au NIH plus DOE (6M$ puis 5,3 pour les 2 années suivantes) Le financement est prévu pour 50 % par les Etats-Unis, 1/3 par la CEE, 6 % par le Japon, le reste par France, l’Allemagne, la GB…

J. H. fait remarquer que cela revient à faire financer certains pays européens 2 fois…, que la France se doit de financer et que les sommes peuvent être avancées.

Rencontre avec James Cassatt directeur « Biophysics and Physiological Sciences Program »

Rencontre avec Benjamin Barnhart du DOE.

Le DOE a lui aussi un programme cDNA, contrairement au NIH. Les projets concernent la création de nouvelles banques de meilleure qualité (qui seront disponibles), le séquençage, (STS), la localisation des cDNA sur le chromosome humain, les banques de cDNA du cerveau.

Puis GDB : pour GB, le MRC et le Wellcome Trust . chaque co-financeur aura un droit de vote proportionnel à sa contribution…

Barnhart espère pouvoir donner un meilleur rôle à HUGO, dont le problème est qu’il ne peut pas obtenir d’argent des agents agences fédérales parce qu’il n’a pas d’infrastructure…

Rencontre à la National Agricultural Library (NAL)

Jerome Miksche évoque le « USDA Plant Genome Research Program » qui comporte :

- un volet science, 11 M$ distribués par contrats compétitifs par le Cooperative State Research Serv ice, filiale de l’Agricultural Research Service (ARS)

- un volet base de données, 3, 674 M$ distribués par l’ARS

Augmentation des budgets prévus pour 1992 18 et 4 M$ respectivement

Pour le volet science, il s’agit de cartographie génomique, RFLP , 350 personnes sur 70 espèces de plantes différentes (30 OU 40 contrats). Trois thématiques : 1) une cartographie grossière 20-25 cM ; 2) une cartographie fine de certaine région, 1 à 5 cM et éventuellement étude de cDNA ; 3) amélioration technologique…

Les bases de données intéressent le mais le soja le blé Arabidopsis… Il s’agit de créer des bases relationnemmes performantes par espèce…

A la fin de l’entretien, l’articulation des programmes français et US est envisagée…L’INRA doit collaborer. La ccl souligne enfin que le projet Arabidopsis est intéressant « et on aurait tout à fait intérêt à s’y accrocher ».

Visite de la GDB (Peter Pearson director)

GDB est implantée à John Hopkins (Baltimore) financée depuis 2 années et jusqu’en août par la fondation Howard Hughes. A partir de septembre, double tutelle NIH/DOE (5,3 M$)

Les données de cartographie génétique sont issues soit de soumission directe sous formes de fichier informatique (25 %) soit issue de l’analyse de publication… Utilisation du logiciel SYBASE.

Le problème limitant actuellement est la performance des réseaux informatiques. Des nœuds (relais) sont en place ou en cours de création à Londres, Heidelberg, Uppsala, au Japon (deux centres existent). En France et pour l’Europe il faudra faire des évaluations et des choix pour les réseaux à utiliser…

L’identification des informations comprend également l’analyse des références biblio associées (Medline)

Le catalogue OMIM est accessible sous un autre éditeur que SYBASE , il est prévu de structurer cette information par secteurs recouvrant une description minimale des maladies génétiques.

La structure opérationnelle de la GDB : 20taine d’informaticiens, 6 personnes assurant l’organisation générale et une structure responsable de l’acquisition des données génétiques : 3 assurant le support centralisé à Baltimore, 3 pour le polymorphisme à Dallas, 3 pour les phénotypes (dont McCusick) à Baltimore.

La prochaine version sera distribué en juin. Comme les versions ultérieures elle contient des données « redondantes » et plusieurs types de cartes de liaisons génétiques.

Ccl : « de la même façon que dès maintenant les équipes françaises collaborent à l’amélioration de la carte génétique humaine, il est obligatoire de participer également à la mémorisation, validation, structuration et distribution des données. La France ayant décidé de mettre en place un projet national génome humain doit être directement présente aussi bien dans le conseil scientifique de GDB que dans son administration. »

Visite à la NSF

Le rôle de la NSF apparaît très en amont de celui du NIH ou du DOE. Leurs moyens sont plus limités et surtout utilisés pour le projet du séquençage du génome d’Arabidopsis et de la recherche fondamentale en informatique.

Visite du labo de biologie cellulaire et moléculaire (NIH Neurological Disorders and Stro, Washington) C. Venter

Séquençage partiel de 400-500 bases à chaque extrémité de cDNA. Les séquences obtenues du côté 3 ‘ peuvent fournir des ETS spécifiques de sites uniques dans le génome, ces ETS permettent de caractériser de nouveaux gènes, de contribuer à la cartographie… Les séquences obtenues côté 5 ‘ permettent de comparer les résultats obtenus avec les séquences protéiques présentes dans les bases de données…

En plus de l’homme, la même approche est utilisée pour les génomes de la drosophile et de C. elegans.

Description de la démarche scientifique.

Ccl : L’originalité de la méthode réside dans le grand nombre de clones analysés dans un temps relativement court. D’autres labo (USA, Angleterre, Japon) ont débuté des projets identiques, mais l’équipe du Dr Venter est la 1^ère à publier ses résultats avec l’identification de 337 nouveaux produits de transcription (Sciences)

L’équipe de Venter a un support technique remarquable tant par le nombre de machines à séquencer que par les conditions ( ?) (dans le résumé) consenties par la société Applied pour l’achat de ces appareils et kits de séquence…)

Ce groupe bénéficie de nombreux supports extérieurs tant pour la préparation des sondes (NIH) des matrices (Collaborative Research) et de la localisation chromosomique (labo extérieurs)

Visite du centre d’étude sur le chromosome 22 (Children’s Hospital, Philadelphie) Dir. Beverley Emmanuel

Cette équipe vient d’être approuvée comme le septième centre d’étude du génome humain. Elle doit faire la cartographie du 22, localiser au moins 300 marqueurs répartis régulièrement, sous-cloner différentes parties du chromosomes en collections ordonnées

A revoir

Recommandations issues de la visite de ces deux laboratoires : la participation de la France est essentiellement orientée vers a bioinformatique la séquence des cDNA l’étude des maladies et les génomes modèles. Sur les deux premiers points :

Les deux labos ont fait un effort considérable dans le domaine de l’équipement informatique et de l’analyse des données. 2 ccl à tirer de leurs expériences. 1) il faut des équipements basés sur des stations de travail et non des micro-ordinateurs pas assez puissant 2) un réseau internet performant.

Pour le cDNA : 1) les banques analysées doivent être préparées dans le vecteur approprié. Actuellement aucune source commerciale ne fournit des produits de qualités 2) la machine à séquencer Applied associée au kit de séquence de la Taq polymérase est performant 3) le partage du temps de travail des chercheurs entre une recherche fondamentale et le projet ainsi que la participation d’un petit nombre d’étudiant pour une période limité (1 an ?) semble être la solution la mieux adaptée au système français.

Conclusions générales :

Sur le plan organisationnel : impression que HUGO est une structure fragile, qui n’a pas trouvé son équilibre et ne sera pas financé par les USA tant qu’elle n’aura pas prouvé son efficacité, la France pourrait adopté cette même position. Il faut tester HUGO par exemple dans l’organisation des « single chromosome workshops »où le rôle des USA apparaît comme trop prédominant.

Problèmes des brevets

Coopération possibles : de nombreux domaines existent où une coopération réelle est déjà en place(« consortium CEPH » par exemple// retrouver quand CEPH est vu comme us ! ! !) On peut penser que la coopération va se développer dans le domaine des génomes modèles mais elle se développera peu dans les domaines technologiques ou dans celui des échanges vrais de Ph.D.

Options scientifiques : il a été frappant de constater que l’option française qui consiste à séquencer les cDNA est apprécié aux USA. Venter vient de démontrer dans Science l’impact d’un tel choix. Le DOE et même le NIH longtemps réticent viennent de lancer des appels d’offre de soutien financier à des programmes spécifiquement cDNA.

Conclusion bioinformatique : en raison de l’importance des problèmes liés à la bioinformatique, les conclusions sur celle-ci donnent lieu à un texte à part (P. Oudet) 

CR du voyage effectué aux USA du 12 au 25 octobre 1991 par J. Hanoune

But renforcer les contacts pris avec les autorités US, Dr E. Jordan et D. Galas chargés programme génome humain au NIH et au DOE, C. Venter.

Impression générale : « Il apparaît clairement que le programme Génome Humain est de mieux en mieux accepté par la collectivité scientifique américaine. » Priorité importante sur le séquençage des cDNA. « … le fait que C. Venter puisse, très rapidement maintenant arriver à caractériser 10 000 cDNA de cerveau humain (en quelques mois), montrer à quel point les américains savent réorienter leurs approches et analyses, et aussi l’urgence pour un pays comme la France à réellement mettre en route son propre programme. »

Internationalisation des GDB : les US y tiennent énormément ; réunion le 16 décembre ; « j’ai insisté sur la nécessité d’un règlement entièrement nouveau et ai obtenu que la possibilité d’inclusion d’une autre base de données, par exemple GENATLas, soit discutée lors de cette réunion »

Congrès de Nice en 1992 : C. Cantor et W. Bodmer organisateurs de la réunion de San Diego souhaitent que le prochain congrès ait lieu à Nice… Organisé par les AAAS et la revue Science, et non plus par Sherago. « j’ai obtenu que J. L. Mandel fasse partie du groupe d’organisateurs et qu’un Comité d’experts internationaux » soit associé…

Le problème des brevets pour les cDNA : il a bien sûr été abordé. « Si aucune décision n’intervient avant, il est à craindre qu’il ne faille attendre en tout état de cause, la décision de l’office américain des brevets. Cette décision pourra prendre 2 ou 3 ans. »

Lettre de J. Hanoune au MRT le 7 novembre 1991

Rappel : Par lettre du 13 mars 91, le ministre a confié une mission exploratoire pour la mise sur pied d’un GIP dans le domaine de l’analyse des génomes à Hanoune.

1^er rapport de celui-ci le 25 avril et rapport définitif le 11 juin 1991 ? ?. Plus une demande budgétaire en juillet 1991 à la Direction générale de la Recherche et de la Technologie détaillant ce qui était nécessaire pour faire fonctionner le Gip « Génomes » tel qu’il était prévu dans la communication au conseil des Ministres du 17 octobre et cela sur le plan financier, du personnel et des locaux. Enfin, une série de notes décrivant les difficultés rencontrées (en particulier le 5 septembre et le 29 octobre)

J. H. remet ici le rapport final qui met un terme à sa mission.

« l’idée de participer à un grand effort national dans le domaine de l’analyse des génomes a rencontré un agrément de principe de la totalité des partenaires, tous persuadés qu’il s’agit d’une priorité scientifique, biologique et médicale. » De plus très forte demande de coopération internationale existe (en particulier avec USA, GB et Japon) qu’il s’agisse des aspects bioinformatique, technique ou de recherche. La France est sollicitée pour organiser des congrès internationaux… (HUGO, problème d’internationalisation de GDB/GENATLAS)

Mais « le pessimisme » que JH exprimait dans ses notes du 5 septembre et du 25 octobre sur les modalités théoriques et pratiques de mise en œuvre du GIP, n’a fait que se renforcer :

- Le statut de GIP ne fait pas l’unanimité. Pasteur ne voit pas la nécessité de sa création et d’après les 1ères indications provenant du département des SDV du CNRS « on peut s’attendre à de sérieuses réticences de la part de cet organisme » enfin les propositions du Ministère de l’Education nationale ne sont pas compatible avec le projet initial.

- « La place du CEPH dans le GIP rencontre une vive opposition de certains participants. »

- Sur le plan de l’informatique, les résultats sont limités. Effort pour préserver le financement de Bisance « notre seul serveur national et nœud européen » et pour préserver la survie de GENATLAS… « Nous n’avons donc pas réussi à résoudre les conflits concernant CITI 2 ( ?) ni à faire admettre clairement que le programme d’analyse des génomes ne pouvait être mis en œuvre sans la maîtrise parallèle des moyens informatiques d’acquisition, d’analyse et de diffusion des données. »

- Sur le plan pratique. « … en dépit de négociations prolongées, je n’ai pu obtenir l’accord de Paris V sur l’attribution de locaux aux Saints-Pères. » Les indications sur le nombre et la qualification du personnel pouvant être affecté au secrétariat et à la gestion financière du GIP ne sont pas compatibles avec un fonctionnement correct.

- Le financement. Le fait de demander au CNRS comme à l’INRA de financer directement des projets qu’ils n’auraient pas évalués met en contradiction avec les engagements initiaux qui prévoyaient de financer les projets « génomes » uniquement en addition au financement des organismes. Il est à craindre que cette politique ne facilite pas l’acceptation du GIP par le CNRS.

A ce stade terminale, (…), j’ai la conviction bien établie que le présent dossier relève maintenant d’une décision ministérielle et non plus de la poursuite de négociations et de discussions. »

J. Hanoune Note pour M. Philippe Druet, chef du département BMS 13 novembre 1991 : Les aspects internationaux du programme de recherche sur les génomes.

Pour la 1^ère fois dans le domaine de la biologie les aspects de collaboration et de coordination internationales passent au premier plan. Exemples de coopérations :

- le CEPH « fer de lance de notre recherche dans le domaine, est clairement considéré à l’étranger comme un consortium international »

- la coopération européenne a mis en place pour le génome humain des centres de ressources et de moyens sans égal dans aucun pays. L’analyse du génome de la levure a montré de façon exemplaire la prééminence d’une approche multicentrique…

- On peut encore critiquer HUGO mais il est incontestable que ces efforts commencent à être productifs. HUGO synchronisera l’ensemble des « single chromosome workshops » dans le futur…

- Dans le domaine des bases de données, la coopération internationale existe depuis longtemps. Et la recherche ne pourrait pas se développer sans, ce qu’illustre le besoin urgent d’internationaliser la GDB.

- Les brevets sont un autre exemple de la nécessité d’une prise de position commune…

Une politique nationale doit se faire avec une structure unique et originale ayant des moyens d’impulsion et de financements autonomes… il faut une politique volontariste.

Il faut noter avec regret que parmi les 90 candidats pour l’élection à HUGO cette année, il n’y a qu’un seul français.

De même pour l’informatique. La France doit montrer une organisation de service et de développement compétitives avec l’étranger (USA Japon, mais aussi Allemagne et Angleterre). GENATLAS mis au point par Frézal et sur lequel on a beaucoup investi en argent et personnel ne peut être sauvé que si l’on négocie son entrée dans GDB de façon optimale…

Tous ces aspects de la coopération internationale ont déjà été décrits dans le rapport de Kourilsky rédigé il y a maintenant 2 ans… (allusion aussi à d’autres rapport…)

Cpte. rendu de la mission aux USA du PR Jean Frézal et du Dr Ségolène Aymé, 2 au 6 décembre 1991

Mission suggérée par J.H. pour préparer la réunion du 16 décembre sur l’internationalisation de la GDB. La position de la France devant tenir compte des bases de données françaises existantes… demande à leurs promoteurs d’évaluer les possibilités de coopération et de complémentarité entre les projets…

A chaque interlocuteur US présentation des missions du service commun INSERM n°11 récemment créé et les réalisations françaises GENATLAS et GENDIAG (interconnectées entre elles et gérées sous SYBASE). Les deux bases de données sont partiellement redondantes et partiellement complémentaires avec les US.

Proposition de collaboration entre SC 11 INSERM et GDB : Echange réciproque du contenu des bases ; mise à disposition des utilisateurs us de GENATLAS et GENDIAG et inversement de GDB et des produits développé par NCBI ; engagement à contribuer au développement de GDB.

Moyens pour un tel programme : le SC 11 (compétence génétique) est implanté dans les locaux du CITI 2 (compétence informatique) aux St-Pères. Si la France veut jouer un rôle dans le domaine des bases de données appliquées au génome humain, le SC 11 doit être soutenu conjointement par l’INSERM, le CNRS, le MEN, le MRT et éventuellement l’AFM.

Pour la réunion du 16 :

- actuellement financement de GDB par DOE et NIH. Des évaluateurs extérieurs estiment que les budgets sont surdimensionnés par rapport aux besoins. Le centre de Baltimore dirigé par Pearson ne devrait donc pas recevoir d’argent supplémentaire.

- Le GDB doit être piloté par un comité international, ce qui n’est envisageable que s’il y a internationalisation des financements, donc chaque pays devrait développer un centre de distribution GDBet des programmes de recherche à partir de ces données...

Lettre du Sénateur Frank Sérusclat 17 décembre 1991

Mission sciences de la vie et Droits de l’Homme…

AFM

4 décembre, communiqué que J. Lewis et A. Delon voulaient faire signer à BB. Suite aux rumeurs à la veille du 5^ième Téléthon : l’AFM prend les engagements voulus par Jerry Lewis et Alain Delon… Un comité de Surveillance présidé par J. Lewis et le CS de l’AFM s’ouvrira à des personnalités scientifiques indépendantes…

2 articles du Canard

1992

BJ : « le bluff de Cohen » ( ? ?)

7 février 1992, lettre de H . Curien à P. Slonimski

La lettre commence par « L’accélération et le renforcement des recherches sur le génome humain m’apparaissent devoir être une priorité dans le domaine de la recherche biologique et médicale des prochaines années. Plus encore, il s’agit du premier grand programme technologique dans les sciences biologiques et médicales. Bien entendu, la stratégie concernant le génome humain est indissociable de celles concernant d’autres génomes, qu’il s’agisse de technologies, en particulier de bio-informatique, d’utilisation de sondes hétérospécifiques ou d’homologies de séquences ou de fonctions. »

Curien encourage donc le développement des recherches et souligne l’importance d’assurer la meilleure coordination des efforts des différents organismes de recherche. Dans cette perspective, et suivant le travail de Hanoune, il « souhaite que soient créées deux structures : la première sera un Groupement d’Intérêt Public, dénommé Groupement de Recherches et d’Etudes sur les Génomes (GREG) et inclura notamment le CNRS, l’INSERM, l’INRA, l’INRIA, le Ministère de l’Education Nationale et l’Institut Pasteur de Paris. La seconde privée, regroupera le CEPH et les institutions caritatives impliquées dans cette recherche. » (Pourquoi 2 structures ? dans son annonce du 17/10/90 il a annoncé la création d’un GIP permettant d’associer ministères, organismes, fondations et industriels…)

La mission du GREG sera :

« - d’animer et de coordonner au plan scientifique les actions menées en France dans le domaine des génomes ;

- de conseiller les pouvoirs publics et de définir les modalités de la représentativité internationale du Groupement. »

Curien souligne alors les points suivants que devra examiner le GREG :

« - les modalités d’une coopération efficace entre le Groupement et la structure privée mentionnée ci-dessus ;

- les relations avec les industriels et les aspects touchant à la valorisation. »

En attendant la mise en place du GREG, Slonimski doit constituer un CS chargé :

« - de coordonner les orientations scientifiques et les programmes de recherche des organismes publics impliqués dans les différents aspects du programme ‘Génomes’ ;

- de préparer et de lancer dès le printemps 1992 un premier appel d’offres, et de vous aider à répartir les moyens prévus pour cette opération dans le cadre de la Loi des Finances pour 1992. Pour remplir sa mission, le Comité scientifique pourra s’adjoindre des sous-comités thématiques notamment en bioinformatique. »

Réunion carte physique ( ?) INSERM CSS 1 Mars 1992

Genome, Marc Fellous avec la collaboration de BJ et de C . Auffray (p. 51-58)

Intro sur les buts du programme ; 2 étapes la carte génétique et le séquençage.

La carte génétique borner le génome avec des marqueurs distants d’au moins 1 CM (toutes les mégabases ; NB 3.10 exp9 bp =3.10exp 3 Mb = 3300 CM) donc au moins 4000 marqueurs. Cette cartographie est aussi physique (type YAC) avec des sondes et STS.

Le séquençage du génome humain « soulève de monumentaux problèmes d’instrumentation, d’acquisition, de stockage et de gestion des données. » Un programme plus réaliste consiste au séquençage des ARNm… (p. 51)

« Il est important de souligner que, malgré certaines réticences :

a) Il drainerait une partie trop importante des finances publiques de la recherche

b) Il est relativement pauvre dans ses objectifs scientifiques déclarés

Les retombées dans le domaine biomédical et la recherche ne sont pas négligeables :

a) Sur le plan scientifique, par :

- L’identification des gènes responsables de maladies (…)

- Une connaissance des cartographies comparatives et ses implications en évolution.

- Le séquençage systématique de certaine région du génome (ch 21…) ou des ARNm nous permettant d’identifier de nouveaux gènes..

b) Sur le plan technologique, ces travaux, sous l’impulsion des divers pg génomes permettront le développement de nombreuses techniques tq : l’amélioration des méthodes de séquençage, l’automatisation, le développement de technologies nouvelles » (séquençage multiplex, électrophorèse capillaire, microscopie à effet tunnel) (p. 52)

c) Parallèlement, les informaticiens…

« d) Evidemment, ce pg soulève des questions qui ne seront pas développées ici comme la répercussion sur la :

- sociologie de la recherche (concentration, technicité, dépendance vis-à-vis des banques de données) ;

- rôle des ingénieurs de recherche ;

- domaine économique de brevêts de séquences, par certains pays » (p. 52)

Pour la situation de la France, les auteurs relèvent trois atouts : une recherche de bon niveau en génétique, grâce aux formations multidisciplinaires (université, grandes écoles) ressources humaines appropriées, deux grandes structures le CEPH et le Généthon.

Présentation du CEPH « … en qques années, le CEPH est devenu sous l’impulsion du Pr. Daniel Cohen un centre de référence reconnu dans le monde entier pour sa contribution à la distribution de l’ADN d’un panel informatif de familles, la collecte des données génétiques obtenues dans plus de 80 laboratoires et le développement de nouveaux outils dans le domaine de la génétique moléculaire (banques de chromosome artificiels de levure, robotique…) (…) place centrale au niveau mondial pour l’établissement de la carte génétique, puis une place très honorable dans diverses entreprises génomiques de grande ampleur » (p. 53) Soulignent le financement du MRT et l’unité Lathrop (argument de la note de octobre 1991 ci dessous)

Présentation de l’AFM « … (a financé) plus de 1400 pg de recherche à travers toute la France dans le domaine des MNM et, depuis 3 ans, des maladies génétiques en général (…) finance et a créé une part importante de cette recherche avec le CEPH et le Généthon … » (p. 54)

Présentation détaillée du Généthon (à relire) ccl : « il appartient maintenant à la communauté scientifique d’en utiliser le potentiel, et aux pouvoirs publics de prendre le relais l’AFM, comme cela a déjà commencé avec le CNRS et le MRT. » (p. 55) // 2 temps la communauté sc. n’a pas initié la recherche, mais aussi n’a pas su prendre le relais : même en 92 après les premiers résultats…

L’INSERM et le programme national (voir ci-dessous, note de octobre 91)

Qques compléments : sur la soixantaine d’unités INSERM ayant dans un ou deux thèmes de recherche le mot génétique, les unités suivantes contribuent de manière essentielle au programme : U. Inserm créée en 92 (Lathrop) ; U 136 à Marseille Luminy (BJ, élément moteur) ; U 184 dont l’élément dynamique est Mandel. Et de manière moins importante U 12 (Munnich) U 276 (T. Méo) U 100 (A. Cambon) /// soit à peine 6 sur 60…

Les trois pbms soulevés par cette situation sont repris de la note de octobre 91.

Comme l’historique, le financement du programme, les perspectives

Implication de l’INSERM dans le programme national Génome humain (Octobre 1991, 1^ère version)

Note liminaire : « ce programme n’a pas encore d’existence concrète (…) son annonce le 17/10/90 n’a pas pour le moment débouché sur la création du GIP annoncé. On peut néanmoins parler de la participation de l’INSERM, tant à la recherche sur le Génome humain qu’à la (difficile) mise sur pied de ce programme »

Etat des lieux : la France occupe la troisième place 6 % environs de la production mondiale contre 50 pour les USA, 14 pour la GB et 5 pour le Japon (en tenant compte de la recherche au sens large, incluant la cartographie des gènes mais excluant la Génétique purement clinique) // A voir ce point…

Une quinzaine d’équipes « académiques » de 1^er plan, reconnues au niveau international, implantées en grande partie à l’INSERM, plus un grand nombre d’autres équipes… + le CEPH « structure particulière jouant un rôle central au niveau mondial pour l’établissement de la carte génétique, et ayant pris une place très honorables dans diverses entreprises génomiques de grande ampleur. Financement largement assuré directement par le MRT, mais avec une grande souplesse de gestion (y compris du personnel) grâce au statut privé. Implication de l’INSERM à l’intérieur du CEPH via la prochaine transformation du CJF H. Cann en Unité M. LATHROP. » + L’AFM qui avec le CEPH a créé le Généthon.

Les problème que pose cette situation :

- comment donner aux labos académiques les moyens de suivre les évolutions techniques en cours pour tenir leur place dans la très dure compétition internationale

- comment assurer une meilleure articulation du CEPH avec les autres labos. Comment le pérenniser (en le transformant si nécessaire)

- Si comme elle l’a annoncé l’AFM cesse au bout de 2 ou 3 ans d’apporter un soutien lourd aux travaux, faut-il prendre le relais ?

« A ce jour (Octobre 91) le GIP n’est pas constitué , et les négociations pour sa création s’avèrent très délicates (composition du CA, partenaires…). L’INSERM fait naturellement partie des membres prévus, mais ne semble pas en mesure d’accélérer le processus. Il semble y avoir en fait des problèmes politiques et financiers au plus haut niveau, et une volonté d’aboutir assez fluctuante. »

Perspectives : Urgence de la création du GIP… « il s’agit essentiellement d’une agence de moyen (comme l’ANRS)… » il est normal que notre organisme fasse partie du CA du GIP, mais le GIP doit faire son évaluation via son CS (comme l’ANRS).

La spécificité de l’INSERM dans ce programme sera logiquement du côté des maladies génétiques et de la thérapie génique (donc dans le programme ? !) et celle du CNRS plus vers la structure du génome et les organismes modèles ; « mais on peut s’attendre à ce que, comme d’habitude, les champs des deux organismes s’interpénètrent très largement. »

2^ième version (printemps 92 )

Identique jusqu’à « A ce jour… » : rappel alors de la mission exploratoire de J. Hanoune, nommé en mars 91. « ces négociations se sont enlisées pour différentes raisons » (non décrites ! ! !) « en octobre 92 (91 ? ?), le MRT décide de répartir dans des délais très courts des contrats de recherche pour un montant total d’une quarantaine de MF. La répartition, faite dans des conditions discutables, suscita de nombreuses critiques, suivies d’autres réclamations quand il apparut que ces crédits n’étaient que des autorisations de programme et non des crédits de paiement, et que pour les transformer en financements effectifs il fallait ponctionner l’INSERM ou le CNRS… » La situation au printemps 92 : « il semble maintenant que cette question soit en voie de règlement pour au moins une partie (…) » Slonimski a été nommé chargé de mission mi-mars (…) « l’éventuelle création d’un GIP (qui a d’ailleurs un peu changé de contours) est considérée comme moins urgente, l’essentiel étant d’attribuer rapidement des financements dans de bonnes conditions. Espérons que cet objectif sera atteint… »

Le rôle de l’INSERM : « bien que l’étude du projet ait été à l’origine demandée à l’INSERM, celle-ci semble peu présente dans la mise en place de ce programme, et la recherche sur le Génome en tant que telle n’est pas perçue comme un objectif prioritaire. » Des unités sont bien impliquées (Lathrop, Munnich) « mais l’absence de programme spécifique dans notre organisme l’amène à être un peu absent de ce secteur. Il serait pourtant important de réfléchir, non pas tant à la façon d’effectuer l’étude du Génome, mais aux moyens d’exploiter au mieux cette masse de données et ces nouveaux outils au service de la Biologie. Comment mettre nos unités en mesure d’accéder à ces données (problèmes d’informatiques), à ces outils (formation, robotique, changement d’échelle), comment participer à la connexion de ce très lourd travail structural avec les questions proprement biologiques ? »

Santé et Recherche Médicale (non daté, p. 20-22)

Présentation du GREG. Annonce de locaux au St Pères (Paris V)

Note sur BISANCE : MRT a été à l’origine du projet BISANCE dès 1982. Centre serveur national de banques de séquences d’acides nucléiques et de protéines et nœud du réseau européen. Le développement de cette activité dans le cadre des projets Génomes fait de Bisance un élément stratégique du GIP Génome.

Lettre de Slonimski 3 mars 92 (non signalé dans la CSS ; v. ci-dessous, accélération des évts))

18 mars 1^ère réunion du CS du GREG à Gif.

PV de la réunion

Liste des prsts…

Lettre de mission du MRT reçu par Slo le 17 février 1992. La composition du CS a été approuvé par le MRT le 17 mars. Ce comité dépend du « Département Biologie, Médecine, Santé, du MRT » Deux chargés de mission du MRT Cohen-Solal et J. Laporte. Il existe un sous-comité bio-informatique présidé par Danchin.

« La Loi de Finances de 1992 prévoit 100 MF affectés au GREG. Sur ces 100 MF il faudra retirer des prélèvements automatiques dont 10 MF pour le CEPH. On disposerait donc de l’ordre de 85 MF-TTC . Les fonds seront en provenance du Fond de la Recherche et de la Technologie (FRT) dépendant du MRT… » (p.1)

Avant de commencer, Slo « indique que le but est de connaître la nature de l’information génétique et pour cela il faut savoir à la fois la structure et la fonction qui sont pour lui indissociablement liées. Il propose une grille d’étude applicable à n’importe quel organisme. » (p. 1 et 2) Voir la grille qui décompose l’activité en séquençage génomique systématique complet, cDNAs, Etiquettes carte physique et carte génétique pour des organismes Sauvage, Sauvage dans le temps (synchronie - polymorphisme - et diachronie – évolution -), Mutants et Maladies. La Bio-informatique s’intégrant à chacun des niveaux. Cette grille reçoit l’assentiment de tous.

Compte rendu du sous comité bio-informatique. (point détaillé à revoir)

Discussion sur les problèmes biologiques :

A. Goffeau insiste sur le séquençage systématique et la chasse aux gènes d’intérêt pour des espèces modèles (levure). Frézal insiste sur la carte physique et la carte génétique pour l’homme.S. Aymé propose d’inclure les conséquences sociales (ex us ? ?)

« Pour les espèces à étudier, on retient l’homme, la souris (et le rat), Arabidopsis, la levure, B. subtilis et le porc et le bœuf. Il n’est pas retenu C. elegans et la drosophile, mais il n’est pas exclu qu’un bon projet sur ces organismes puisse être financé… Une longue discussion a lieu pour savoir si Arabidopsis devait être ou non inclus, plusieurs pensant qu’il ne faut pas dévier du génome humain et qu’il ne faut pas multiplier l’étude de petits génomes. Jean Rosa propose la rédaction suivante : l’homme, les mammifères dont la souris entre autres, un eucaryote inférieur comme la levure entre autres et un procaryote supérieur tel B. subtilis » (p.4)

Un point spécial sur l’homme : Séquençage systématique d’un grand morceau (0,5 à 1 Mb) Cohen pense que cela doit être fait car passer par les cDNAs ne suffira pas. L’important c’est de pouvoir déceler au sein d’une séquence les éléments importants et de déduire des fonctions. Slo pense qu’il faut coupler de tels projets à des projets informatiques. Le séquençage des cDNAest concevable bien que lourd pour une région ou une famille de gènes… Pour les EST il existe déjà certain programme en France, il faut améliorer les techniques d’hybridation in situ et acquérir des nouvelles techniques… Il faut envisager pour l’homme de faire une carte intégrée…

Autres espèces : Pour la souris la carte génétique à 2-3 CM est faite, il faut l’améliorer. On commence à faire la carte physique. Il n’y a pas de séquençage systématique.

Pour Arabidopsis EST et séquençage de cDNA.

Pour BS, carte physique, carte génétique et EST ne sont pas prioritaires. Comparaison EST humain et séquence de gène de la levure et de BS sont prometteurs… Possibilité de plus d’étude génétique inverse dans ce cas. Le séquençage systématique et l’analyse de fonction sont les voies à développer.

Chiffrage du coût envisagé 2 écus par base pour le séquençage, 100 à 1000 fois moins pour les EST. Reste à évaluer les cartographies…

2^ième réunion le 7 avril.

Lettre de BJ à Slo le 20 Mars Réflexion de BJ sur la 1^ère réunion.

Sur un plan général, le comité « est assez différent des comités touchant au Génome auxquels j’ai participé jusqu’ici (MRT, AFM, ATIPE CNRS) : on n’y retrouve pas tous les protagonistes habituels, et on y voit quelques têtes nouvelles. Je pense que cela peut être une bonne chose. »

« Le fonctionnement de la sous-commission informatique (…) ne m’a pas paru bon. Les trois premiers chapitres (…) m’ont semblés mélanger dans une grande confusion des sujets de nature différente (et) le quatrième point rassemble sous le titre fourre-tout de ‘services’ des éléments très importants (…) Mon impression est que les informaticiens ont pris le pouvoir dans cette première réunion (…) Lathrop n’était pas très satisfait de son déroulement (…) je crains que l’existence de cette sous-commission ne favorise, en fait, la coupure entre informaticiens et biologistes que nous souhaitons éviter. »

« … votre grille d’évaluation, qui m’avait laissé assez sceptique au départ, m’a finalement parue intéressante et opérationnelle » Souligne cependant que l’on a pas discuter de la colonne de droite ‘mutant et malade’ quels projets ? doublon avec l’AFM ? 

« …il faudra aussi prévoir un chapitre spécifique sur les développements techniques, qui n’apparaissent pas en tant que tels sur la grille »

Et les bourses, absente de cette première discussion.

L’idée du bulletin est excellente, BJ joint un exemplaire de celui du programme Génome britannique « un modèle »

J Frézal s ‘est porté volontaire « il a des compétences évidentes, et du temps libre ; mais s’il était le principal responsable de la chose cela risquerait de donner au bulletin une coloration trop ‘génétique clinique’ et, oserai-je dire, trop mandarinale par rapport à l’image ouverte que nous souhaitons donner. »

Lettre de Slo le 26 mars 92

Joint une réflexion de Jean-Louis Risler, DR au CNRS, membre de la sous commission bio-informatique sur quelques aspects de l’interface biologie-informatique, rédigée dans un langage le « moins ‘informatisé’ possible… » Ce texte aborde essentiellement l’interface séquence.

Actions de Formation et de Services à l’interface Biologie-Informatique (Risler)

Les besoins minima quotidien en biologie moléc. (comparaison analyse de séquence ou accès aux banques) sont rarement ou mal satisfaits.

a) Formation des utilisateurs à l’utilisation des logiciels de traitement de séquences. La plupart des labos ont recours au serveur BISANCE du Centre de Calcul CITI2 à Paris.

b) Formation des utilisateurs à l’utilisation du serveur BISANCE

c) Soutien à BISANCE

d) Réseaux électronique internationaux

e) Réseaux spécialisés « génome »

f) Transfert des compétences

g) Recherches en informatique`

appel d’offre informatique et génomes (rédigé par Danchin ?)

A relire, insiste sur des projets associant réellement biologistes, informaticiens ou mathématiciens (en grande partie repris dans l’appel d’offre général) en évoquant la barque de Delphes… et le fait que plus d’un gène sur deux ne ressemble à rien de connu (propos du bouquin de Danchin)

Appels d’offres 1992 « Recherches sur les Génomes »

Le génome humain est mis en avant dans la présentation, mais l’approfondissement des connaissances dans ce domaine est indissociable de celle concernant les autres génomes « qu’il s’agisse de concepts, d’approches expérimentales ou de technologie, en particulier en bio-informatique. »

5 domaines sont affichés

3) Séquençage génomique systématique comportant un grand morceau de génome de 0,5 Mb au minimum d’un individu normal ou malade… L’étude même très complète d’un seul gène est exclue de l’appel d’offre sauf si il est très grand, ou s’il s’agit d’une analyse systématique et plus vaste de gènes avoisinants topologiquement ou intégrés dans un réseau fonctionnel ou évolutif.

4) Etude de la séquence d’ADNc entiers ou de leurs fragments (étiquettes)

5) carte génétique, carte physique et C fonctionnelle.

6) Bio-Informatique. Elle s’intègre à chacun des thèmes précédents. Seront privilégiés les projets associant biologiste, informaticiens ou mathématiciens. Acquisition et Exploitation des données, et gestion. (bien décrit)

7) Innovations technologiques orientées vers l’étude des génomes.

Enfin, des Bourses seront allouées pré et post doctorales.

Programme scientifique du GIP GREG (28 octobre)

Note fait en catastrophe sur demande urgente du MRT

Plus les 5 points de l’appel d’offre, un point éthique est inscrit.

Projet du 3 novembre 1992 : Projet de convention constitutive du Groupement d’Intérêt Public. GREG.

Les participants : l’Etat (le ministre chargé de la recherche et le ministre chargé de l’éducation nationale), CNRS, INRA, INRIA, INSERM. // Et Pasteur ?

- Titre I Nom Objet Siège Durée

Objet : reprend les deux points de la mission définis par Curien dans sa lettre du 7/02/92. Le deuxième point est ici divisé en 2 : souligne qu’il faut conseiller les pouvoirs publics en vue de définir les principes généraux de la position française en matière de brevetabilité ; puis aspect de la concertation scientifique internationale.

Le GREG « a dans le cadre de ses moyens pour mission : d’identifier les nouvelles équipes… ; de développer les intéractions possibles entre les divers domaines et opérateurs de recherches ; d’organiser la concertaion régulière des chercheurs (colloque) ; de répartir sur programme les moyens entre les organismes publics de recherche, de labos universitaires, et des structures privées ; de tenir à jour une info sur l’état d’avancement des recherches ; de veiller au développement de coopération internationale.

Le siège : Gif.

- Titre II Capital, contributions, moyens, Gestion.

Durée : le GREG est constitué pour 6 ans, renouvelable.

Capital : le Groupement est constitué sans capital.

Droits : Etat 56 % (45 pour le Ministère chargé de la recherche et 11 pour celui de l’enseignement supérieur) ; chaque organisme 11 %. Le nombre de voix pour chaque membre lors des votes du CA est proportionnel à ces droits.

Contributions et moyens : le budget peut être alimenté sous les formes suivantes contributions financières ; mise à disposition de personnels de locaux, d’équipement ; subvention de collectivités publiques ; autres ressources (contrat, legs…)

« Les mises à disposition de personnels, de locaux et d’équipements et les apports intellectuels constitueront à eux seuls la participation d’un organisme de recherche au budget, la contribution de chaque partenaire s’appréciant sur la totalité du budget, prestations en nature incluses. »

Mise en œuvre des programmes communs : objet de convention particulière entre le GREG et les membres concernés qui précise la répartition des travaux, le calendrier, les conditions de financement, les modalités d’exploitations, et les droits de propriétés (brevets et autres)

Personnel : celui des organismes membres plus possibilité de recrutement à titre exceptionnel (dans le cadre du budget du GIP)

Formation : Aides individuelles à la formation, contrat à durée déterminée sous la responsabilité du directeur du GREG.

On peut noter aussi la désignation d’un commissaire du Gouvernement convoqué à toutes les réunions du CA, avec droit de veto…

- Titre III Administration et direction

Le CA : chacun des membres désigne un administrateur statutaire. Le Ministère chargé de la recherche désigne 6 personnalités extérieures disposant d’une voix consultative (3 sont désignés sur proposition du ministre chargé de l’enseignement supérieur, trois sur proposition conjointe des membres). Le ministre chargé du budget désigne 1 représentant, voix consultative. Le CA élit parmi les no statutaire son président pour 3 ans.

Les attributions du CA : élire et mettre fin aux fonctions du président du CA ; nommer et mettre fin aux fonctions du directeur du groupement et du président ou des membres du CS. Modifier la convention ou la renouveler. ..

Votes : les décisions sont prises à la majorité des trois quarts des droits statutaires, sauf les décisions concernant les modifications statutaires, l’admission, le retrait ou l’exclusion de membre (prise à l’unanimité).

Directeur du groupement : Le CA désigne un directeur pour une durée de 3 ans renouvelable et n’ayant pas la qualité d’administrateur. cette décision est soumise à l’agrément du ministre de la recherche. Le directeur assure le fonctionnement du groupement sous l’autorité du CA et dans les conditions fixées par celui-ci. Il assiste au CA avec une voix consultative.

Le CS : 15 membres désignés par le CA sur proposition du directeur. Le CS exprime un avis sur les grandes orientations du programme scientifique et sur l’ensemble de ses actions, conduit une réflexion prospective et établit le bilan des travaux effectués.

Sur proposition du Directeur, le président du CS est nommé par le CA. Il assiste au CA avec une voix consultative. Tout membre qui n’a pas assisté à deux réunions consécutives est considérés comme démissionnaire.

L’ordre du jour est fixé d’un commun accord entre le président du CS et le directeur.

Des CS sectoriels sont mis en place.

- Titre IV Propriété intellectuelle

Libre diffusion, en précisant le soutien du GREG

Brevet Chaque membre est propriétaire des résultats acquis par ses unités indépendamment de toute collaboration avec un autre membre. Des conventions spécifiques peuvent être conclues entre les membres du GIP…

- Titre V Dissolution liquidation conditions diverses

Dissout par arrivée du terme de sa durée, par abrogation de l’acte d’approbation, par décision du CA.

1993

Lettre à Slo le 3 février 1993

Kahn propose BJ comme président du CS. « c’est indubitablement une possibilité qui m’intéresse (…) rôle important à assurer en concertation avec vous-même et le président du CA, et qui consiste à mettre en œuvre une politique scientifique réfléchie et cohérente pour le programme « Génomes » français (…) » BJ souligne sa non appartenance à aucun « des groupes de pression » « Par ailleurs, l’expérience d’un an au CS du GREG présidé par vous me fait penser que nous pouvons travailler ensemble même si nous ne sommes forcément pas d’accord sur tout » BJ précise ensuite que s’il est nommé il se retire du CS de l’INSERM et de celui de la commission génétique de l’AFM. Demande aussi, avant d’accepter, de vérifier s’ils ont bien une vision commune des rôles respectifs de chacun et du fonctionnement du GIP.

Lettre de Slo, 12 mars 1993

Le GREG a été transformé en GIP par arrêté du 25 janvier du MRT. 1^ère réunion du CA le 4 mars J. Demaille a été nommé président du CS et Slo directeur.

Joint l’arrêté paru au JO le 18 février 1993 avec les membres, les objets (les trois vus précédemment, Projet du 3 novembre 1992  Titre I)

Un Organigramme du GIP.

La liste du CS (4 CNRS 2 INSERM 1 INRA 6 UNIVERSITE + Le président, Demaille, université)

Le CA président P. Waldteufel (MRE) 4 UNIVERSITE 1 Commissaire du Gouvernement, 1 contrôleur d’Etat, 1 MRE, 1 CNRS, 1 INRIA 1 INRA, 1 INSERM, 1 Pasteur 1 DRED

Proposition d’actions scientifiques pour l’année 1993

6 objectifs majeurs : 1) l’établissement de séquence associé à la détermination la compréhension des fonctions qu’elles gouvernent et leur évolution ; 2) la connaissance du génome humain que compte tenu de contrainte particulière essentiellement éthique l’utilisation de génomes modèles permettra d’obtenir des résultats extrapolables ; 3) l’obtention de carte génétique, carte physique et fonctionnelles surtout intégrées… ; 4) la compréhension de maladies génétiques tant sur le plan structural que fonctionnel ; 5) ADNC ; 6) développement de nouvelles techno et informatiques.

Les modalités de l’activité : 1) Attribution de soutiens à la recherche en réponse à l’appel d’offre ; 2) Incitations à des recherches spécifiques ; 3) Actions de formation ; 4) Attribution d’allocations de recherche et de bourses post-doc. ; 5) Aide au développement de nouvelles technologies ; 6) Coordination internationale ; 7) Actions de communication ; 8) Organisation de réunion scientifique nationale et internationale ; 9) Actions incitatives particulières par des appel d’offre spécifiques pour ce qui concerne l’éthique, de la brevetabilité.

Projet d’appel d’offre 1993 « Recherches sur les Génomes » reprend le texte de l’appel d’offre remanié suite à la 1^ère réunion. Outre les organismes mentionnés dans l’appel d’offre 92, le GREG souhaite voir développer des recherches sur les génomes du rat et de la drosophile et renforcer celles sur Arabidopsis.

7 domaines sont à présents concernés (deux de plus)

1) Le séquençage systématique de grande région avec un financement important pour l’homme sur des régions de 0,5 Mb (Corrigé par BJ à 250 Kb) ; 2) ADNc structure et fonction (plusieurs corrections de BJ) ; 3) carte génétique, cP et fonctionnelle ; 4° Génomes et évolution (nouveau) ; 5) Maladies mono et polygénique (nouveau) ;6) bio-informatique accent mis sur laide à l’acquisition des données pour obtenir des fragments contigus ;7) Innovations technologiques

Lettre type ( ?) de contrat de financement du GREG A noter la confidentialité des séquences le temps du contrat plus 6 mois et le financement en plusieurs versements conditionnés par le dépôt de séquence de longueur minimum dans la banque…

appel d’offre 1993 n° 2 Services bio-informatique

Fait suite à l’appel d’offre clos le 4 juin 1993 pour les projets de recherche.

Contexte national : depuis deux ans la France met en place une infrastructure de communication performante et adaptée. Le Réseau National pour l’Enseignement la technologie et la Recherche (RENATER)permet l’interconnexion des réseaux régionaux et un accès au monde….Le GREG souhaite mettre en place un réseau de centres de compétence s’appuyant sur RENATER

Bilan Actions Spécifiques par thèmes budget 1993 (années 93-95) Nom des bénéficiaires, thèmes de recherches (8) et répartition des financements sur les deux années du contrat.

Nature, vol. 365, 21 octobre 1993 : French gene laboratory gets a new lease of life (p. 686)

Présentation de Généthon II et III (v. aussi articles 359, p. 380 1992 et 361, p. 671, 1993) puis relations AFM / GREG. Bien que le GREG finance quelques recherches à Généthon, « close collaboration between the government-backed programme and AFM has been blocked by a long-standing deadlock between Barateau (sic) and Piotr Slonimski… One solution may be that proposed by Fillon (Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche) to appoint one research organization to take responsability for co-ordinating each area of biological research… » On ne connaît pas encore les intentions de Fillon pour la recherche sur le génome. Mais F. Kourilsky, le directeur du CNRS « says that CNRS could become the lead agency for genome research. If this were accepted, he says, he would bring together the opposing parties by ‘imposing fortnightly meetings’. Meanwhile, P Slo is taking comfort by the fact that Fillon has increased GREG’s budget for next year. ‘This clearly shows his willingness to develop genome research’, he says »

Lettre de BJ 30 novembre 1993, pour préparer la réunion du 7 décembre du CS

Rappel des missions du GREG animer et coordonner les actions scientifiques, participer à la concertation internationale ; développer les intéractions entre les divers domaines et opérateurs… et BJ «souligne que chacun de nous conviendra que jusqu’à maintenant le rôle du GREG a été plus modeste » et a surtout lancer des appel d’offre et examiner puis classer les réponses reçues. BJ précise ensuite qu’il était sans doute difficile de faire autrement, notamment du fait des difficultés pour lancer le programme et des « cafouillages de 1990-1991 ». Recommandation le GREG doit intervenir - dans l’animation de la recherche ce qu’il a commencé à faire en poussant au regroupement des équipes et en organisant des tables rondes… - dans l’identification et le traitement des points faibles, goulots d’étranglement (l’informatique, doute sur le comité sectoriel… ; la question des banques de cellules et de DNA…) – définir clairement sa place par rapport aux interlocuteurs incontournables que sont le CEPH et l’AFM et autrement que par le simple examen de demandes de subvention qui sont d’une autre nature….cela passe par des négociations directes avec les responsables de ces structures, ainsi que par la définition d’une procédure particulière pour l’examen de grosses demandes… _ enfin, le rôle international.

Bilan d’activité du SC 11 en 1993 / INSERM « Cartographie du Génome Humain à des fins de Recherche Clinique » S. Aymé

3 directions 1) Développement de la base de données GENDIAG (syndrome génétique ou d’éthiologie inconnue) pour l’internationaliser. Elle sera interconnectée à GDB et OMIM ; 2) Création d’une base de donnée, GENINFO, sous forme de classeur ; 3) Initiation de plusieurs programmes de recherche « Santé publique et Génétique. »

Lettre de Dessen à Slo décembre 93

Situation critique du pôle bioinformatique à Villejuif quant au personnel. Mis en place après la carence constatée en 91-92 du CITI2 de développer un service à la hauteur des besoins émergeants. Le CNRS et L’INSERM en concertation avec le MRT ont décidé sa création en relation avec les services communs SC 5 et le SC 11 de l’INSERM. La structure officielle n’est pas encore créée (une unité CNRS et une INSERM)

Lettre de BJ 19 Janvier 1994

Joint le CR de la réunion du Comité d’orientation du SC 11 du 20 décembre.

BJ note le laps de temps important entre la réunion et l’envoi est principalement « du au caractère délicat de ce document, compte tenu de la situation peu brillante de la Bioinformatique en France. »

Lettre de Slo à BJ / Affaire F. Gallibert (10 janvier 94)

Contrat Gallibert/Le Gall (Rennes, Fac de Médecine, labo CNRS) mais attribué au premier…

Réponse de BJ 25 janvier « Sale histoire (…) Apparemment réaction assez classique de ‘provinciaux’ (…) Parano pas exclue (…) Galibert et/ou ses collaborateurs ont sans doute manqué de doigté (…) revoir les termes du contrat et avoir la version Galibert » La solution envisagée par BJ financer les deux pour leur part respective… « triste histoire »

BJ évoque ensuite la lettre du GREG et la confection de son n°1. Sérieux problèmes et il exclut de se charger des n° suivants dans ces conditions, car nos styles de travail sont complètement antinomiques… »

INRA Lettre de Bernard Chevassus-Au-Louis à Slo (9 février 1994)

INRA avait clairement manifesté son intérêt pour une coordination des Institutions… mais interrogation sur la connaissance ou la reconnaissance des recherches de l’INRA au sein du GIP et sur le resserrement de ses orientations (tant sur les espèces que sur les méthodes d’approche…)

Note jointe : L’INRA face aux orientations du GREG « Génomes »

« Il était clair depuis longtemps que seule une analyse approfondie du génome (…) permettrait de franchir une nouvelle étape dans le perfectionnement et l’élargissement des méthodes de sélection. » le développement de la génétique moléculaire permet « l’analyse du génome des espèces animales et végétales d’intérêt agronomique. Il s’agit en fait, pour la génétique appliquée, de l’émergence d’une véritable révolution. » « L’INRA , comme les organismes de recherche homologues étrangers d’ailleurs (USDA aux Etats-Unis, AFRC en GB, etc…) à inscrire l’analyse des génomes dans toutes ses priorités. C’est aussi la raison de sa participation au GREG… »

« Mais actuellement, ni l’intitulé – très général ) du GREG (« Génomes »), ni la présence de l’INRA dans ce groupement ne doivent faire illusion : l’objectif affiché du GREG est l’analyse du génome humain » ( ! !) Rappel ensuite l’intro de l’appel d’offre de 93 et les espèces retenues. 3or les objectifs poursuivis sur le génome humain d’une part, et sur les génomes d’intérêt agronomique d’autre part, ne se recoupent que très partiellement (…) chez l’homme l’accent est mis sur la recherche des mutations responsables de maladies génétiques, en général monofactorielles ; chez les végétaux et animaux, on s’intéresse à des caractères très variée et dont le déterminisme est en général plurigénique. » Stratégie différente d’autant que les connaissances sont moindres que celles sur l’homme.

Reprend ensuite les arguments pour les « organismes modèles » qui en dehors de l’argument éthique, sont contestables : Limite de la validité des connaissances acquises sur la droso ou la levure pour l’étude du génome humain ; la transposabilité des connaissances sur la fonction ; l’analyse de la structure liée à la facilité des manipulations des organismes modèles est quelque peu désuète d fait de l’évolution des technologies on peut en effet progresser rapidement même pour les espèces dont l’intervalle de génération est le plus long. S’interroge alors sur l’absence d’espèces d’élevage mais la retenue de la souris et du rat. Le choix même des espèces modèles, dans une logique de stratégie, est discutable « c’est l’analyse du génome des plantes cultivées qui a permis les progrès les plus spectaculaires sur la connaissance du déterminisme génétique de caractères multifactoriels et sur les concepts à mettre en œuvre pour les analyser… concepts très largement applicables, y compris aux maladies multifactorielles humaines. »

// Slo justifie son soutien aux « organismes modèles » par rapport au génome humain (pour répondre à la pression forte de ce côté)

Ceci montre de plus la difficulté du programme génomeS, il y a en fait trois mondes Homme, appliqué et fondamental :

La ccl de la lettre : « l’affichage des objectifs du GREG s’est fait sans qu’ait lieu au préalable une réflexion stratégique prenant en compte les objectifs de chacun des organismes partenaires. Or, le GREG ne peut à la fois prétendre coordonner les recherches françaises sur les génomes et adopter une telle attitude. L’INRA est particulièrement touché par cette lacune… » Ses objectifs sont très différents de ceux poursuivis pour le génome humain, ou les labos d’inspirations fondamentaliste spécialisés dans l’étude des génomes dits ‘modèles’. « Une redéfinition des stratégies du GREG nous paraît être indispensable, compte-tenu de l’enjeu que représente, dans le contexte économique actuel, très compétitif, la connaissance des génomes des espèces d’intérêt agronomique. »

CR du CS du 14 Septembre

Slo présente d’abord un CR d’une réunion du 7 septembre entre les directeurs des organismes constitutifs du GREG. Rencontre amicale, les actions du GREG ont été commentées favorablement, et il doit poursuivre don action.

Bilan de l’appel d’offre de 1994 : 93 projets, 199 équipes. Le CNRS, L’INSERM et les Universités représentent les 3/4 des équipes financées. « l’INRA est largement moins financé (…) Il est donc nécessaire d’en tenir compte dans les prochains appel d’offre.

Avner regrette l’éparpillement des sommes à un trop grand nombre de projets… et Danchin regrette plutôt le peu de scientifique impliqués en France dans le programme Génome et la réticence des chercheurs à modifier l’orientation de leurs projets malgré une incitation financière…

Une réunion consacrée à l’examen d’un projet de création de centre(s) de séquençage est organisée le 17 novembre 94 au GREG

appel d’offre 1995 (14 septembre 94)

Orientations scientifiques doivent être pérennes pour réussir. Les mêmes thèmes sont donc soutenu avec des « efforts particulier pour favoriser l’étude des instabilités génétiques et les recherches dans le domaine de l’évolution »

8 thèmes

1) Le séquençage systématique de grande région (250 Kb) avec analyse fonctionnelle. Les projets doivent émaner de consortiums ; 2) ADNc structure et fonction (4 critères pureté des banques, tri selon l’intérêt des étiquettes, leur localisation sur un fragment défini, séquence complète) ; 3) carte génétique, cP et fonctionnelle ; 4) L’évolution (nouveau, 3 axes étude de la structure de l’arbre du vivant et des relations phylo étude dynamique des systèmes modèle, étude d’eucaryote parasite, étude de la domestication dans une perspective évolutive) ; 5) Maladies et caractères mono et polygéniques (nouveau) et sur l’instabilité des génomes et les séquences répétées (en plus dans ce point) ;6) bio-informatique (Consortiums, accent mis sur laide à l’acquisition des données pour obtenir des fragments contigus) ;7) Innovations technologiques ; 8) Les conséquences du programme ‘génomes’ (rajouté par rapport à la première version, approche multidisciplinaire, éthique, sociaux, psycho, éco)

Nombre d’équipes financées par organismes en 93 et 94

Organismes	A0 93 général	appel d’offre 93 Bioinformatique	appel d’offre 94	Total équipes financées
CNRS INRA INRIA INSERM CURIE PASTEtats-UnisR UNIVERSITES Soc. Privées  CEPH GENETHON Autres (ENS CEA, MNHN, Polytechn …°	25 (24,5 %) 6 (5 ,9) 5 (4,9) 24 (23,5) 2 (2) 6 (5,9) 25 (24,5) 3 2 1 3	8 2 7 1 1	53 (26,7 %) 9 (4 ,5) 3 (1,5) 55 (27,5) 6 (3%) 12 (6%) 40 (20,1) 3 1 7 10	86 (26,9%) 15 (4,7) 8 (2,5) 81 (25,3) 8 (2,5) 18 (5,6) 72 (22,5) 7 3 8 14

CA du Groupement d’intérêt public GREG Jeudi 4 mars 1993 (62 p.)

La convention

La liste des membres du CS et du CA.

Note de présentation de l’activité du GREG : le CS s’est réuni 2 fois une journée (18 mars et 7 avril) pour définir la politique scientifique et rédiger l’appel d’offre. A chaque fois le sous-comité bioinformatique s’est réuni la veille.

L’appel d’offre a fait l’objet d’une large diffusion, jusque dans la grande presse, Le Monde, et le serveur minitel du Ministère de la Recherche.

Les dossiers ont été distribués à au moins deux rapporteurs membres du CS ou extérieurs pour quelques dossiers. Les dossiers émanant des labos liés aux membres du CS ont été soumis à des experts internationaux puis par le CS.

Le CS a siégé le 18 et 19 juin pour évaluer les 148 demandes (232, 618 MF) 83 demandes ont été retenues.

Pour subtilis, le CS a décidé de retenir les dossiers faisant partie d’une collaboration européenne et acceptés par la CEE (4 dossiers sont donc en attente de cette décision). Le CS a proposé des regroupements de projets.

Il faut remarquer que les projets exclusifs du Généthon se sont vus attribués 16 ,8 MF indépendamment de financements supplémentaires au titre de sa participation à des regroupements de projets pour un montant total de 6,2 MF et que le CEPH a reçu 10 MF prélevés directement par le Ministère sur l’enveloppe globale de 1992. Ce montant pourra être augmenté jusqu’à 6 ,7 MF en fonction de l’évaluation par le CS de l’activité du CEPH. L’attribution finale pour le CEPH a été de 16 MF

Récapitulatif par thème de projets financés :

1. Séquençage 12,8 MF / 15 pg sur la Levure et subtilis

2. Fonctions 3,0 / 4 pg

3. Etiquettes 3,35 / 8 pg dt Genexpress en attente

4. Cartographie 24,6 / 23 pg dt DC et Weissenb. (7,5 MF chacun)

5. BM 2,42 /7 pg

6. Autres Esp. 1 ,1 / 3 pg INRA

7. Bioinfo 10,4 / 13 dont Vaysseix

8. Services 6,1

9. Technologies 2,6 / 5 dt Genset

10. Divers 0,9

Total 67 ,27 MF

Bilan financier

Dotation initiale Loi de finance 1992 100 MF

Retenue à la source CEPH 10 MF, Biologie du développement 4 MF, Thérapie génique 3 MF.

Attribution du CS 83 MF appel d’offre 67,27 et hors appel d’offre 9 MF (banques de données)

Reste disponibles, 83 – 76,27 = 6,73 MF dont 6 MF attribution complémentaire au CEPH.

appel d’offre bioinfo 10,4 + Services INRA-IP-Généthon (2,8)et Généthon Vaysseix (1,8 MF)

Hors appel d’offre Banque de données villejuif (2,5 MF) GDB (0,5) Genatlas (0,3) Formation (1 MF)

CA 2 décembre 1993, Rapport de Slo

Le 2^ième CA s’est réuni le 28 juin.

1)Réunion du CS le 12 et 13 juin et évaluation des appel d’offre lancé en avril et clos en juin 93. 55 dossiers ont été retenus pour un montant de 48, 93 MF

Les financements les plus importants sont allés à des consortiums (10 projets, 18 % des dossiers, ont obtenus 58 % du montant total.

Les recherches sur le génome humain 35, 52 MF 73 % du total, 38 contrats

Les maladies 28, 47 MF 58 % 23 contrats

Organismes modèles 8,4 MF 17 % 13 contrats

Bioinformatiques 5 ,4 MF

Le soutien au CEPH et Généthon a été de 11,9 MF, 24 % du total. Une importante demande de Généthon a dû être refusée pour non exécution des contrats précédents (annexe 3)

2)Tables rondes pour des actions de coordination

Nouvelle méthode de travail pour les actions de coordination : les « tables rondes incitatives » et les « tables rondes synectiques ». Dans le 1^er cas une thématique est choisie par le CS, et l’organisation est confiée à un modérateur et devant conduire à l’émergence d’un projet coopératif de recherche. Dans le second cas, il s’agit de provoquer le regroupement de plusieurs projets déjà soumis pour leur donner force et cohérence.

3) Allocations de recherches

4) Bioinformatique

5) Activités Internationales Futur Institut européen de bioinformatique (EBI)

6) Communication

Rapport administratif et financier

Les structures administratives sont maintenant en place

appel d’offre 93 plus Aides exceptionnelles

Homme 72 % Maladies 57,84 % Séquençage 25 %

Mamm 10 cDNA 8 ,77 Cartogr. 14

Plantes 7 Ethique 0,38 BioInfo 11

Micro Org 2 Autres 33,01 Techno 3

Autres 9 Autres 47

Annexe 3 lettre à Auffray (1 octobre 93)

Pas de finacement pour 93. Au cours des années 91 et 92 Genexpress a reçu un soutien de 12,5 MF (7,5 en 91 et 5 en 92) dont vous avez reçu à ce jour 9,250 (0,750 vous seront crédité après expertise favorable de votre rapport 91. Et 2,( seont encore dus par le MESR.

En retour Genexpress a séquencé par des techniques ultrarapide, 1 seule fois sur un seul brin 1 ,1 .10exp 6 nt. Soit 11,4 F. Le nt. Ce montant correspond au financement accordé par le GREG au séquençage définitif, redondance 6 fois sur les deux brins.

Les documents fournis au CS ont donc conduit unanimement ce dernier à estimer que les résultats obtenus jusqu’à présent ne correspondent pas à l’orientation de l’appel d’offre (intérêt pour les ADNc avec un tri, une localisation et une séquence déterminée de manière fiable (souligné par Slo dans sa lettre)

Annexe 7, Brevetabilité du génome

La position soutenue par le GREG concerne « la non-brevetabilité des séquences d’ADN du génôme humain comme des autres génômes, car, dans tous les cas, breveter la connaissance n’est pas possible, avec cependant, la possibilité de breveter des procédés, des méthodes de préparation d’un produit biologique important ou des tests diagnostiques qui en découlent et qui comporteraient une valeur inventive ajoutée en aval du résultat purement informatif et descriptif ; la séquence, elle même est non protégeable par le brevet puisqu’il reste toujours possible de l’utiliser comme base pour un autre procédé, méthode ou test diagnostique. » (Texte remis à la réunion de l’OTA le 14 juillet 1993)

OTA Office of Technical Assessment du Congrès américain, équivalent de l’Office Parlementaire des choix scientifiques et techniques

1995

Lettre de Slo 11 janvier 1995

Joint le texte de Fillon portant sur les orientations générales du GIP GREG (9 janvier) « … ce texte modifie considérablement la mission du GIP GREG. Par conséquent, je me vois obligé de modifier l’appel d’offres lancé en septembre 1994 et de reporter sa date de clôture au 14 mars 1995. »

Lettre de Fillon, objet : orientations générales du GREG pour l’exercice budgétaire 1995.

LE BRCD augmente dans un contexte difficile et ne subit pas les fortes restrictions envisagées dans d’autres pays, « c’est le signe de la volonté du Gouvernement de préserver les capacités d’innovations de notre pays (…) l’effort principal porte sur la recherche biologique et médicale, qui correspond à une demande sociale forte et légitime (…) Afin de favoriser la concertation avec les organismes de recherche, les universités et les institutions impliquées, des actions coordonnées seront menées pour soutenir les recherches sur les sciences du vivant »

Ligne budgétaire 257MF en AP (autorisation de programme) et 153 en carte physique ( crédits de paiement), procédure appel d’offre.

« C’est dans le cadre de ces orientations générales que doivent s’apprécier les dotations allouées à votre établissement » (fiche jointe)

« la génétique et l’étude des génomes méritent une attention particulière. L ‘amélioration des connaissances en génétique présente non seulement un intérêt en recherche fondamentale mais aussi en biotechnologies et en agronomie, applications auxquelles j’attache une importance particulière »

« je vous demande, dans le cadre des moyens qui vous sont alloués pour 1995, auxquels s’ajoutent 9 MF d’autorisations de programme non engagés en 1994, de soutenir uniquement des recherches sur les génomes animaux et végétaux en excluant les travaux portant sur le génome humain »

« je souhaite en outre que le GREG participe, avec les partenaires concernés (les CST ? ?) aux choix stratégiques et aux expertises de projets de recherches sur : les aspects fonctionnels des gènes, la thérapie génique des maladies génétiques héréditaires ou acquises ( ?), la bioinformatique, les biotechnologies. »

Dotations attribuées au GREG (fiche jointe) :

- AP 12 MF : soutien des programme (fonctionnement du GIP )2 MF ; Autres autorisations de programme 10 MF

- carte physique 26,179 MF : services votés 20, 179 MF ; soutien des programme (fonctionnement du GIP )2 MF ; Mesures nouvelles 4 MF

(+ les 9 MF restants de 94, signalés dans la lettre)

Notes de Bertrand le 13 janvier 1995 et P. Briand ( ? ?)

A repris les chiffres de 1994 :

- AP 80 MF, 3 MF et 77 MF

- carte physique 64 MF, 30 MF (contrats en cours), 3 MF et 31 MF

« 31 MF à distribuer en 94, 4 MF en 95. Autant dire que le GREG cesse d’exister (et il n’a plus vocation à intervenir pour le génome humain) Il y aura des ‘actions coordonnées’ du MESR… »

2^ième note : il y a plusieurs scenarii. La lettre est fausse ! Pas d’exclusion du génome humain (mais « notamment »)

AP 22 (+ 9 restants)

carte physique 30,18 : 20,18 votés et 8 nouveaux

2^ième lettre de Fillon le 17 janvier

Identique jusqu’à « je vous demande, dans le cadre des moyens qui vous sont alloués pour 1995, soit 20 MF d’autorisations de programme nouvelles qui s’ajoutent aux 9 MF qui n’avaient pas été engagés en 1994, de porter une attention particulière aux génomes animaux et végétaux. Ces nouvelles orientations devraient entraîner une modification de la composition de votre CS, qui devra recevoir l’approbation du CA.

Je souhaite que mes services engagent, avec la participation du GREG, une réflexion sur les choix stratégiques dans certains domaines, notamment sur les thèmes suivants : aspects fonctionnels des gènes, génétique médicale : localisation des gènes responsables des maladies et thérapie génique, génétique et environnement, bio-informatique, biotechnologies. »

Dotations attribuées au GREG (fiche jointe) :

- AP 22 MF : soutien des programme (fonctionnement du GIP )2 MF ; Autres autorisations de programme 20 MF

- carte physique 30,179 MF : services votés 20, 179 MF ; soutien des programme (fonctionnement du GIP )2 MF ; Mesures nouvelles 8 MF

CA du 18 janvier 1995

Sur la décision du Ministre « (elle) comporte un risque de coupure dans le dispositif d’animation des recherches sur les génomes et va à l’encontre même des principes qui ont présidé à la création du GREG. Du fait de l’unicité du monde vivant, la compréhension du génome humain repose obligatoirement sur les recherches comparées… » De nombreuses recherches de ce type ont été initiées par le GREG et se développent aussi en Europe ou aux Etats-Unis. « Séparer formellement les génomes modèles du génome humain serait préjudiciable surtout pour ce dernier »Surtout « les recherches fondamentales, qui serait donc, s’agissant de la puissance publique, soutenue nationalement par un dispositif extérieur au GREG, risque d’être délaissée au bénéfice des recherches appliquées par exemple en thérapie génique, dont le succès est pourtant conditionné par les recherches de base qui les fondent. »

Les AP allouées au GREG pour 1995, hors frais de structures sont par rapport à 94 divisées par 3. Si c’est « en cohérence avec la restriction du champ d’intervention » le CA souligne qu’elle met cependant le GREG dans une situation difficile puisque ses frais de structures font 20 % de son budget disponibles pour les actions incitatives, trop élevé et pose la question de la pertinence de la structure. « la mission et les moyens confiés au GREG pour 1995 ne peuvent pas être caractéristiques d’une situation durable… dissolution…(ou) restauration. »

Vœu : du fait des restrictions des orientations et des moyens, le GREG renonce à soutenir la bio-informatique et le génome humain, et modifie son appel d’offre. « ces thèmes de recherche devraient, dès lors, être soutenus directement par le Ministère. »

Le CA demande au Directeur du GREG « d’œuvrer pour que l’ensemble des champs de recherches génomiques soit soutenu de façon harmonieuse et équilibrée. »

Projet de loi de finances 1995 1994
AP Soutien de programme Autres autorisations de programme carte physique Services votés Soutien de programmes Mesures nouvelles	22 2 20 30,179 20,179 2 8	80 64 16 70,400 0 64 6,4

Les deux modifications de l’appel d’offre du 14 septembre suite aux deux lettre de Fillon

- Le 12 janvier

Un grand extrait de la lettre de Fillon du 9 janvier, avec deux passages soulignés les procédures des appel d’offre et l’exclusion pour le GREG des travaux sur le génome humain.

Suit un paragraphe : « les nouvelles autorisations de programme du GIP-GREG pour 1995 sont de 12 MF auxquelles s’ajoutent 9 MF reliquat 1994 contre 80 MF d’autorisations de programme pour 1994

Par conséquent, il vous revient de décider si (en tenant compte de l’appel d’offre de septembre 1994 et des modifications ci-dessus), vous souhaitez présenter votre projet au GIP GREG ou le présenter dans le cadre des appel d’offre du Ministère… »

- Nouvelle modification…, le 20 janvier 1995

Reprend le propos de la seconde lettre et le vœu du CA du GREG. Puis laisse la décision de dépôt des projets au chercheur comme ci-dessus.

Une ccl : « Je mesure combien ces modifications successives perturbent les projets d’un certain nombre de laboratoires ou équipes de recherche. Croyez bien que je le regrette profondément. »

Lettre de F. Fillon, 10 février 1995

Le Ministère prévoit un montant de 257 MF pour « faciliter la mobilisation de la communauté scientifique (organismes et institutions publics et privés de recherche, établissements d’enseignement supérieur, entreprises) sur des projets de recherche communs d’intérêt national dans le domaine des sciences du vivant » Mise en œuvre des ACC (Actions concertées et coordonnées) en concertation avec les organismes et la Conférence des Présidents d’Universités. « Parmi les thèmes des plans d’actions retenus cette année figure la Génétique avec :

- étude de la cartographie des génomes humain, animaux et végétaux (cette action sera menée par le ‘GREG-Génome’ en liaison avec le MESR)

- aspects fonctionnels du génome ( ACC 1)

- génétique médicale (ACC 2)

- génétique et environnement (ACC 3)

Pour chacun de ces plans d’actions, est créé un Comité Scientifique et Technique (CST)… »

Calendrier : 1^er février formation des CST et préparation des appel d’offre ; 15 mars / 15 avril lancement des appel d’offre ; 30 mai classement des projets et propositions des CST . 15 juin / 1^er juillet Préparation des décisions du MESR ; 15 septembre, annonce des décisions.

Demande à BJ d’être le président du CST 1

Lettre de BJ à Bernard Bigot, chef de Mission (MESR) 13 février ; réponse à une lettre datée du 1^er février / demande à BJ de faire partie du comité d’experts charger d’effectuer une étude sur un éventuel centre de « très grand séquençage », voire d’en être le président…/

BJ accepte de faire partie du comité (mais préfère laisser la présidence à d’autres plus compétent…) « il me paraît en effet important que la communauté scientifique donne son avis lorsqu’on le lui demande… » mais il exprime aussi quelques incertitudes sur la démarche : « Au moment où les budgets des organismes de recherche et des laboratoires subissent de très fortes tensions et où la seule structure publique d’intervention globale sur le génome, le GREG, voit ses attributions et son budget considérablement réduits, cette démarche éveille chez moi un certain scepticisme. Une entreprise de séquençage à très grande échelle – certes d’actualité dans le contexte d’aujourd’hui – requiert des moyens financiers considérables et une souplesse de gestion du personnel peu conforme (malheureusement) à nos structures administratives et à nos habitudes. Ce ne sont pas des choses qui se font à moitié et je me demande si la volonté et les moyens existent réellement. »

Réponse de Bigot (16 février) erreur administrative pour la présidence, conformément aux vœux du Ministre, J. Weissenbach est préssenti.

Lettre de BJ à Fillon, 22 février 1995

BJ souligne que membre du CS du GREG, de la commission génétique de l’AFM, et depuis récemment du comité d’experts (du Ministre) sur le « tgs » il est « inquiet devant la multiplication de ces comités. Elle complique les circuits d’évaluation et surcharge des experts dont la vocation principale reste normalement de diriger des recherches dans leur laboratoire… »

« De plus je n’adhère pas à la politique actuelle qui amène à retirer au GREG la responsabilité des recherches sur le Génome humain (et l’essentiel de ses crédits) pour la confier à de nouveaux comités. Au moment où la connexion entre les travaux réalisés sur différents génomes (de la levure à Homo sapiens) apparaît de plus en plus évidente et où des découvertes marquantes en Génétique humaine (hérédité du cancer du colon par exemple) s’appuient sur la caractérisation de gènes dans les microorganismes, les orientations prises me paraissent profondément illogiques, et je ne souhaite pas participer à leur mise en œuvre. »

Letre de Pascale Briand (chargé de mission) convocation du CST 1 pour le 31 mars et réponse de BJ rappelant son refus de participer à ce comité. Cependant il aimerait bien discuter « à fond (de) la politique ‘génome’ actuellement mise en œuvre par le Ministère » avec P. Briand, notamment pour connaître les raisons de celle-ci d’adhérer à une telle politique…

Lettre de Moshe Yaniv (président du CST 1, Institut Pasteur) 5 avril, désolé de l’absence de BJ à la réunion, il lui envoie cependant l’avant projet de l’appel d’offre… et rappel deBJ, « apparemment le Ministère ne répercute pas très bien les informations… » Son refus n’a cependant rien à voir avec la composition du CST 1 sur laquelle il n’a pas de critique à faire, ni d’ailleurs sur l’avant projet d’appel d’offre même s’ils craint que le CST soit submergés de demandes auxquelles il ne pourra répondre avec un budget de 20 MF…. Il aurait de plus ajouter dans la liste, l’étude de l’expression quand elle est pratiquée simultanément sur de nombreux gènes.

L’avant projet : analyse de la fonction des gènes nouvellement identifiés. Sont exclus de l’appel d’offre, les projets qui portent sur un seul gène de fonction connue, sur un ensemble de gènes structuralement reliés à des gènes de fonctions connues, ainsi que les projets de cartographie stricte.

Article du Quotidien du médecin, n° 5587, 6/3/95 : Génomes et science du vivant : la recherche est restructurée. Dr. Paul Benkimoun

Le ministère doit rendre publiques les « grandes orientations scientifiques des actions stratégiques de développement et de soutien des sciences du vivant » qui auront notamment comme conséquences de réduire le champ d’action du GREG.

Cela va « aboutir au morcellement des recherches sur le génome. C’est en tout cas la crainte exprimée par le Pr. P. Slo… » Rappel de la mission du GREG et de son budget de 80 MF, qui devrait à présent se « cantonner au domaine du génome des organismes modèles (an, vg et microorganismes) et ne disposer que d’un budget de 20 MF. La somme globale reste inchangée puisque les 3 autres structures auxquelles incomberaient les domaines retirés au GREG hériteraient en tout de 60 MF à consacrer à des travaux sur le génome humain. Ces structures font partie des 14 CST prévus par le Ministère (v. la liste ; plus celle sur le génome, une sur la bioinformatique, une sur les biotechnologies…).`

Commentaire de Slo « d’autres CST (en dehors des 3 consacrées à la génétique) abordent des thèmes qui étaient dans notre champ d’intervention ou concernent les recherches sur les génomes, comme la bio-informatique ou la biologie du développement, de la reproduction et du vieillissement. (…) Il est probable que la coordination des recherches sera rendue plus difficile par le morcellement envisagé. De plus, et surtout, il me semble dommageable, du point de vue scientifique, de séparer les recherches sur le génome humain de celles menées sur les génomes des organismes modèles, ne serait-ce que parce que ces dernières ont des conséquenes sur les premières. » De plus « les CST sont des structures ministérielles et les décisions devront suivre le circuit du ministère, qui est beaucoup plus long. Dans le cas du GREG, structure légère qui est un groupement d’intérêt public, donc une personne morale et juridique, la mise en pratique d’une décision scientifique peut être très rapide. » Slo cite en exemple (pas anodin…) les 9 MF débloqués en deux semaines pour le CEPH et souligne que même Cohen « a été tellement surpris de cette rapidité qu’il a d’abord cru à une erreur. » Il ajoute « Il ne faut pas perdre de vue que c’est la communauté scientifique qui fait la recherche,et non l’administration. c’est donc au scientifiques qu’il faut faciliter le travail. »

L’article souligne en ccl qu’ « aucun grief n’a été formulé officiellement au GREG : les représentants du ministère de l’Enseignement sup. et de la Recherche comme du ministère du Budget, qui siègent au CA du GREG ne lui ont jamais fait de critique » selon Slo qui « déplore que la réforme entreprise n’ait pas été précédée de discussion préalables avec les responsables du GREG »

Encadré « Le GREG : une vocation de coordonner les recherches sur les génomes »

//art dans l’ensemble favorable au GREG. Ne donne la parole qu’à Slo…

Article de Libé 9 mars (Natalie Levisalles)

Art. court. A noter que les appel d’offre seront évalués par les 14 CST plus le GREG et la décision finale sera prise au ministère par des responsables de programme, eux mêmes sous l’autorité de la Mission des sciences du vivant, qui vient d’être créée… La journaliste souligne que ces nouvelles structures de pilotage qui viennent s’ajouter aux organismes « risquent d’alourdir encore une situation déjà assez complexe, font remarquer des responsables de recherche » Mais pour Fillon ce nouveau dispositif devrait au contraire apporter de la souplesse et dynamiser la recherche française dont « le rythme de croisière est sans aucun doute inférieur à la gravité des enjeux. »

//v. Le Monde…

12 mai 95 Convocation à la réunion CNRS, du groupement de recherche 1029, Génome et informatique dirigée par Danchin, le 20 juin.

CR de la réunion : 16 équipes. Le comité ne s’estime pas assez informé et regrette l’absence de chercheurs (dont Danchin), et ne peut donc faire une évaluation sérieuse…

Lettres de Patrice Debré, 18 19 et 23 octobre 1995

Chef de mission, mission des sciences du vivant, direction générale de la recherche et de la technologie.

Le projet d’établir un (des) centre(s) de grand séquençage « réflexion prioritaire » (le 18) et Note de Michel Pierres, le 18 octobre

Annonce de la réunion « Génomes et génétique » du 13 novembre, proposition d’ordre du jour, thèmes scientifique, stratégique, économique, nationaux, pour l’aide aux pays en développement, axes à développer ?, les compétences ?, les acteurs ?…

Echange de correspondance autour du problème de financement pour les ACC-SV (3 août, 11, 12 et 22 septembre) BJ a présenté un projet de recherche avec «  autres équipes : G. Pietu (Villejuif), B. Bloch (Bordeaux), C. Dechesne (Montpellier) à l’ACC 1. Son équipe étant financé par le GREG, le dossier n’a pas été retenu et les autres équipes n’ont aucun financement.

Pierre Ptier directeur de la DGRT au Ministère de l’Education nationale de l’enseignement sup, de la recherche et de l’insertion professionnelle.

Lettre à F. Gros, CR d’une réunion à la Royal Society de Londres, les 14 et 15 septembre, ALLEA Intellectual Property Task Group. BJ y remplace F. Gros. Préparation d’une déclaration sur propriété intellectuelle, brevet…

Lettre de l’AFM (D. Duguet) au CS (2 octobre) ; joint échange de corres pondance entre J. Sulston (membre du CS de Généthon, Sanger Center) et Barataud. Sulston annonce son retrait du CS… du fait de la reprise des essais nucléaires, il ne peu plus avoir de liens officiels avec une Institution française. BB répond qu’il regrette ce geste symbolique d’autant que Sulston se trompe sur le statut de l’AFM, association privée souvent en conflit avec les institutions d’Etat… « Just because one is a scientist does not mean one is always clear in one’s mind. » (BB, 26 septembre)

Lettre de Slo (16 novembre 1995) joignant un projet rédigé par Joël Gellin suite à une table ronde organisée par le GREG le 29 septembre 1995 ( ? ?)

Lettre de Bernard Jacq (CNRS labo de génétique et physiologie du développement, 14 novembre) à Slo avec le texte de la motion adoptée par la commission 23 du CNRS : « Les membres de la section 23 (…) Génomes, structure, fonctions, et régulations, estiment nécessaire que les autorités de tutelle de la recherche scientifique définissent rapidement de la mise en œuvre d’un programme national d’analyse génomique systématique (…) Ils soutiennent donc les actions visant à la création rapide, sous des formes à) préciser, d’une structure permettant le séquençage à très grande échelle et l’analyse fonctionnelle… »

Lettre de Chevalet (INRA) pour le CS du GREG (absent de la réunion du 22 novembre) réflexions sur l’ordre du jour :

1) Bilan scientifique du GREG sur les 3 ans :

Action incitative efficace pour mobiliser des équipes sur des programmes systématiques ; prise de conscience de la nécessiter de concentrer les efforts sur peu d’espèces ; fédération d’équipes autour de projets (tables rondes) ; contribution essentielle à l’émergence de la bio-informatique en France.

Les limites : la mobilisation de nouvelles équipes semblent piétiner ; poursuivre les efforts en bio-informatique.

Les critiques sur l’action du GREG :

- dans les soutiens aux travaux sur l’Homme, le critère « génomique » n’a peut être pas été toujours prioritaire. Il me semble que le fait de travailler sur une maladie génétique, et le renom de l’équipe, ont été souvent les principaux critères de sélection.

- Une certaine tendance à l’ « alignement » sur les programmes internationaux et peu de soutien aux projets originaux (Encephalitozoon cuniculi)

- Une tendance aussi à favoriser les grosses équipes plutôt que de favoriser l’émergence de nouvelles compétences (responsabilité cependant des organismes)

2) Le rôle du GREG dans le « paysage » génome dans l’avenir : ne pas séparer la recherche sur le génome de l’Homme de celles sur les autres organismes même si les soutiens financiers sont séparés. En ce qui concerne l’étude des génomes d’intérêt économique ou agronomique :la description du polymorphisme génétique est l’étape préalable à toute démarche d’amélioration génétique ou d’étude de la diversité… l’approche comparative doit être systématisée (cartes) donc efforts méthodo…pour les microorganismes réflexion sur un programme européen pour une bactérie lactique et un séquençage systématique de gènes de pathogénicité de E. coli.non présents dans la souche K12 actuellement séquencée.

1996

Lettre de Hervé Thiellement (rédacteur en chef de la Lettre) 2 avril 1996.

Tout laisse à penser que le GREG aura cessé d’exister fin 1996, aucun appel d’offre ne sera lancé cette année faute de finacement. Demande à BJ un article pour le n° 7 de la Lettre, sur l’avenir du programme Génomes en France.

Version (29 avril) Chronique d’une mort annoncée ?

Le programme est à un tournant. Il a acquis de remarquables résultats : « la carte génétique est quasiment terminée, et découle pour l’essentiel du projet mené à Généthon ; après quelques annonces prématurées, la carte physique générale est une réalité grâce aux travaux du Whitehead Institute, appuyés sur la carte génétique française et les YAC du CEPH ; l’initiative MERCK a tiré les EST du ghetto industriel et mis près de 300000 séquences partielles d’ADNc dans les bases de données publiques. » Les succès du séquençage de la Levure, du Nématode ou de B subtilis. Les Etats-Unis, la GB, l’Allemagne se lancent dans le génome humain.

« c’est à ce moment, paradoxalement, que notre pays se désengage. » L’AFM se recentre… et « le moins que l’on puisse dire est que les pouvoirs publics ne se précipitent pas pour prendre le relais : le GREG est virtuellement fermé et les (ACC-SV) ne sont pas renouvelées (…) Seul surnage un fantomatique projet de centre de Très Grand Séquençage, en discussion depuis l’automne 1994 (…) En clair, le « Programme Génome Français » n’existe plus, malgré diverses déclarations (Plan Génome-Santé…) qui tendraient à faire croire le contraire…. »

Et pourtant il y a à faire…tant au niveau du programme que de son interface avec la biologie « conventionnelle », renouvellement. Il faut aider ces interfaces mais cela ne prend « tout son sens que si notre communauté nationale est également ‘productrice’ de résultats génomiques, et non seulement utilisatrices de données obtenues par d’autres. »

Mais aucun soutien, pas même des organismes dont « la situation a rarement été aussi critique (…) L’industrie, quant à elle, manifeste une grande frilosité, au contraire de ces concurrents anglo-saxons et Nord-Américains ; seule l’entreprise Genset (qu’à récemment rejointe DC) affiche son intention de s’impliquer… »

« Les responsabilités de ce triste état de fait sont partagées : rigidité des organismes, incohérence des décisions ministérielles, corporatisme et querelles de chapelles chez les chercheurs (…) politique scientifique sans doute insuffisamment affirmée de la part du GREG. Pour redresser la barre, il faudrait un budget de cinquante à cent millions de francs par an, la nomination d’un responsable doté de réels pouvoirs et dont le siège ne soit pas éjectable (…) un programme réaliste installé dans la durée… »

1997

Lettre de Jean-Paul Monory (Le liquidateur du GIP-GREG) 15 janvier 1997

Le GIP a été dissous le 31 décembre 1996 par arrêté du 29 octobre publié au JO du 8 novembre 1996

Biofutur 171 Octobre 1997, 6

Le Centre de séquençage à nouveau sur les rails / Françoise Breton

« Après plus de deux ans de tractations, on ne l’attendait plus. Conçus sous le mandat de François d’Aubert, secrétaire d’Etat à la recherche » le CNS semble enfin démarrer. « Il se substitue aux Actions concertées (financement sur deux ans) qui prenaient elles-mêmes le relais du Greg… »

Budget 80 MF par an sur 10 ans. L’AFM participe en logeant gratuitement le CNS pendant 5 ans, finançant les aménagements des locaux, et laissant une trentaine de personnes du Généthon rejoindre le CNS.

Effectifs 110 ou 120 chercheurs et techniciens, dont moins de 10 % en provenance des organismes.`

LeCNS s’engage à publier ses données en temps réel et à ne pas prendre de brevets. Activité propre et activité s’apparentant à du service faite sous forme de collaboration, également avec les industriels lorsque le centre aura atteint sa vitesse de croisière 200 à 250 millions de pb / an (J. Weissenbach)

3 projets vont démarrer : Tetraodon fluvialis, Arabidopsis thaliana, Pyrococcus abyssi (archébact, hte température) ; l’étude du génome humain pourrait commencer en 1999, d’abord une nouvelle génération de carte physique et dégager un consensus au sein de la communauté française sur la partie à séquencer pour éviter les recouvrements et satisfaire…

Création du CNG est presque une surprise vue la gestation du CNS…  « il doit offrir un plateau technique focalisé sur l’identification et la localisation des gènes impliqués dans les maladies héréditaires, très fréquentes, mono- ou polygéniques. » Financement vraisemblablement de l’ordre de 50 MF. « Nous essayons aussi d’obtenir une aide du ministère de la Santé pour le recrutement des familles et les accords avec les hôpitaux » ajoute P. Froguel (Pasteur, Lille) qui envisage de déplacer une partie de son équipe au CNG.

L’AFM a décidé que son activité de génotypage du Généthon sera transféré au CNG pour se concentrer sur la thérapie génique avec O. Danos…

« Selon Gérard Peirano, directeur du Généthon, une véritable ‘génopole’ devrait ainsi voir le jour à Evry »

En ccl si tout le monde applaudit JF Mandel note que certains chercheurs « craignent que le financement de ces nouveaux centres ne se fasse au détriment des laboratoires de recherche publics. Ils ne peuvent plus compter ni sur l’argent du Greg (ou des Actions concertées) ni sur celui de l’AFM, qui se recentre sur les mnm et la thérapie génique… » et la journaliste conclut « Reste à savoir,donc, comment les autorités de tutelles régleront ce délicat problème. »

Dossier « TGS »

Lettre de BJ à Galibert 16 mars 1995

BJ ne croie pas à un centre staffé dans le cadre de la fonction publique, surtout INSERM ou CNRS, quoiqu’en dise Bigot. Ou alors il faut des conditions et des personnes exceptionnelles. Il faut de plus un cahier des charges très précis et le centre dissous si il ne les a pas respecté au bout de 3ans par exemple. Le directeur doit être identifié et nommé avec des pouvoirs dès la décision de principe prise, qu’il porte le projet dès le début. Enfin et surtout il faut sans mégoter des engagements pluriannuels.

Joint une version du texte de Galibert annotée (avant la seconde réunion)

Rapport d’expertise du comité Très Grand Séquençage (7/4/95) 18 p.

Le comité s’est réuni au Ministère le 27 février, et le 21 mars. Après chaque réunion un document a été établi, ici c’est le rapport final.

Le Comité réuni des spécialistes du domaine et des biologistes non directement impliqués dans le séquençage mais qui peuvent en utiliser les données et en connaissent l’intérêt. Le préambule du rapport souligne qu’il y a eu « des discussions ouvertes, riches, parfois contradictoires mais sans sectarisme et marquées par le désir d’apporter à la question posée la meilleure réponse possible… » (p. 1)

Le comité a aussi bénéficié d’avis extérieurs spontanés ou sollicités.

Méthode de Sanger. Aucune autre méthode ne semble actuellement capable de supplanter Sanger. « C’est cette constatation qui a amené les groupes de Saint Louis (USA) et Cambridge (GB) à proposer dès à présent un effort sans précédent sur le génome humain pour en déterminer la séquence complète dès 2001. // 10 ans après l’annonce de 1985. // Les deux labos précités sont actuellement engagés dans le séquençage systématique du génome du nématode C. elegans, ont acquis une expertise et un savoir-faire « tels qu’ils donnent du crédit à leur proposition de séquençage de plus de 100 mégabases (Mb) annuels par Centre. / le projet devient réaliste/

C’est dans ce contexte que se pose la réflexion française sur un centre…

1) Faut-il créer un Centre de grand séquençage ?

« Quels sont les arguments en faveur de la création d’un tel Centre, sachant que de nombreuses équipes sont actuellement engagées en France et dans le monde de façon plus ou moins dispersée dans des travaux portant sur l’analyse de la séquence de nombreux gènes humains et de génomes modèles ou d’intérêt économique ? » (p. 3)

- Cela permet d’atteindre une automatisation, une rationalité dans l’approche qui se traduisent par un accroissement important de la productivité, donc de la quantité d’informations collectées, et un abaissement significatif du coût du séquençage. » (p. 3)

- S’il n’y a pas d’évolution de la méthode de séquençage, il y a des améliorations technologiques, appareils et automates que seul un Centre spécialisé peut absorber à profit et répercuter dans l’ensemble de la communauté (ex. de l’arrivée possible des séquenceurs à capillaire ; et des séquenceurs présents dans les labos et sous-utilisés, car déjà souvent surdimensionnés.

« La création d’un Centre spécialisé est donc la seule façon de suivre les progrès technologiques et de rester compétitif. » (p. 3)

- Les connaissances nouvelles apportées par le séquençage systématique : « Ainsi c’est au séquençage du génome du phage Phi x 174 que l’on doit la révélation de gènes utilisant des phases de lecture différentes se chevauchant sur une chaîne ou les deux… » (p. 4, autre exemple la révélation du code dégénéré avec le génome mitochondrial, l’editing, en comparant mRNA et protéines…) Les auteurs évoquent la possibilité d’aborder aussi les problèmes de la structure des génomes et de leur cohérence interne. « un génome en effet est sûrement bien davantage qu’une simple collection de gènes, et on peut parier que la connaissance de larges pans de génome permettra de poser des questions que l’on ne saurait même formuler actuellement, en l’absence de données de grand séquençage. On assiste à l’émergence d’un nouveau domaine scientifique – de la génomique en un mot – qu’un Centre de Grand Séquençage peut et doit favoriser. » (p. 4)

Retard par rapport aux autres…

Autre avantage du Centre mise à disposition des séquences dispense les autres équipes de cette phase d’acquisition des données pour lesquels leurs moyens ne sont pas toujours adaptés. Ex. Regarder le nombre de labo qui font appel aux données issues du séquençage de la levure…

- La création d’un centre pourra également être à l’origine de développement technologiques et biotechnologiques favorisant l’émergence d’un tissu industriel…

- La création d’un Centre stimulerait les recherches en bio-informatique, et engendreraient des nouveaux besoins (stockage, manipulation) essentiellement en informatique.

- « Un autre argument (…) plus subtil et difficilement quantifiable » (p. 5) Parutions scientifiques augmentent et rendent difficile la perception des faits intéressants. Un Grand Centre c’est aussi une reconnaissance internationale…

2) Faut-il ne pas créer un Centre de Séquençage ?

« …il faut être conscient que celui-ci sera consommateur d’argent, d’homme et de savoir-faire (…) avec les mêmes moyens n’y a t-il pas mieux à faire ? » D’autant que d’autres pays s’investissent déjà dans cette activité. (p.6)

Il ne faut pas retenir cette hypothèse car cela serait se « priver de l’acquisition en temps réel de nouvelles données, ce qui (…) revient à tarir à plus ou moins brève échéance les recherches en aval. On ne saurait raisonnablement penser à l’après-gène si on ne contribue pas de façon significative à la première phase d’acquisition des données… » (p. 6) et retard par rapport aux autres pays dans la recherche et au niveau économique (zgronomie, pharmacie, diagnostic génétique…).

Mais le Comité souligne que les moyens fournis (argent et homme) doivent être des moyens nouveaux « il ne serait ni raisonnable ni acceptable de déplacer vers la génomique des moyens actuellement engagés ailleurs en biologie. » (p.6)

3) Un Centre, pour quoi faire ?

Participer à tous les grands projets de séquençage ; et avec une capacité de séquencer 20 à 30 mégabases par an dans les conditions actuelles / selon l’exactitude recherchée, dans le cas de la levure elle était très importante (entre 5 et 1 pour 10 000) pour le génome humain une telle précision n’est pas nécessaire…/`

Le Comité recommande donc la création d’un centre mais assorti de conditions concernant les projets de séquençage (propositions de la communauté scientifique des projets, validation par un Comité, et contrat d’objectifs pour une durée déterminée de 5 ans) (p. 7)

Les industriels sont également conviés à proposer des projets. Liste d’industriels contactés tous favorables, sauf un (non indiqué) et un très favorable : BSN, Pasteur/Mérieux ; Rhône-Mérieux, Orsan, Rhône-Poulenc, Rorer, Limagrain, Biosem.

4) Faut-il un seul Centre ou plusieurs petits ?

« Des avis contradictoires ont été émis. » (p. 8, 1ère fois que c’est mentionné)

Un seul : économie de moyen et sur le plan scientifique, meilleure intégration et meilleur transfert de compétence ; c’est le choix de la GB (près de Cambridge) ; l’Allemagne a fait le choix inverse.

Cette question a été à nouveau été débattue au cours de la 2^ième réunions, deux positions :

- Seul : permet d’aborder les problèmes à l’échelle voulue et d’investir dans les tâches de développement (méthodo, bio-informatique…) et d’assurer un service d’accueil ou de sous traitance pour des commandes extérieurs sans perturber ses propres programmes…

- Plusieurs, 2 à 4 centres: plus facile à mettre en place, émulation compétitive et la pluralité favorisera leur adaptation et leurs initiatives ( ?). Cela ne nécessite pas la construction de bâtiment, 1 000 m2 sont envisageables dans plusieurs endroits ; »c’est vraisemblablement impossible pour 4 000 m2 » (p. 9)

« En conclusion, le Comité recommande – bien que l’unanimité n’ait pas été obtenue sur ce point – la création de deux à trois centres ayant chacun la capacité de séquencer 7 à 10 mégabases par an. Ces Centres doivent être organisés en réseau (…) L’ensemble devra dépendre d’un Directeur unique avec, au-delà de l’objectif immédiat de chacun d’eux, une diversité dans les autres actions. » (p. 9) l’un s’occupe de bioinformatique, un autre de développement technologique…

« Ainsi le concept d’un centre unique multipolaire capable de répondre à des exigences parfois contradictoires a été retenu. » (p. 9)

La structure ne doit pas être figée, et il est concevable que l’on assiste au développement plus important de l’un des pôles…

5) Personnels

Pour un centre de 7 à 1à mb / an, 24 personnes : 6 scientifiques, 18 ingénieurs (ITA ou administratifs 12 niveau licence et 6 bac technique) Basé sur l’expérience des centres étrangers

« L’appartenance administrative a fait l’objet d’un débat animé au cours des deux réunions du Comité. » (p. 10) Certains pensent que le personnel de la fonction publique n’est pas « parfaitement adapté à ce type de tâche répétitive » et la reconversion ultérieure de ce personnel pourrait poser aussi des problèmes.

« … la véritable difficulté – voire l’impossibilité » de s’appuyer sur ce personnel « se situe au niveau de la disponibilité et de la flexibilité des postes. » Il n’est pas réaliste de faire dépendre la mise en route de ce centre de la création de 18 postes d’Ingénieurs d’ITA ou administratifs par pôle. « Aussi la proposition du Comité est-elle de doter ce Centre (…) d’une autorité administrative – type Fondation ou GIE – lui permettant sur son budget d’engager les dépenses de personnels et de fonctionnement. Seule une structure administrative jouissant d’une certaine indépendance de gestion permettrait la création et la mise en route… » (p. 10)

Il faut que le Centre puisse ensuite s’adapter aux évolution et ait la maîtrise de son personnel… « Aini ce n’est pas la capacité individuelle des personnels de la fonction publique qui est en cause – c’est le système… » (p.11)

6) Centre de services ou non ?

Unanimité contre un centre de service, le centre doit avoir ses thématiques Mais une activité de service permettant à des équipes de venir travailler ; proposer les moyens matériel, mais aussi le personnel

7) Autres activités

En amont bien entendu, la cartographie… en aval la bioinformatique

Trois fonctions : veilles et développement méthodo-techno-bioinformatique ; développement de projets de recherche propre ; activités de services.

8) Direction et gestion du Centre

Un scientifique. Plus un CS extérieur

Nomination suivant ses compétences et son projet.

9) Relations avec l’industrie

Peu d’industriels investis dans le séquençage... Les industriels dont l’activité se situent en aval sont favorables. Les auteurs notent la présence de Genset impliqué dans la synthèse des ologont.

CCL Deux impératifs doivent être conciliés dans la mutation que vit actuellement la biologie : « la recherche en profondeur, d’une part, difficilement programmable si ce n’est en termes très généraux, et d’autre part des recherches frontales, systématiques, programmables, et mettant en jeu des moyens lourds. La création d’un Centre de Grand S équençage répond à ce deuxième volet. »

F. Galibert (p. 15)

Annexes :

1- Budget pour un pôle installation (automates ordinateurs…) 21, 5 MF

Consommables + contrat d’entretien … 23,5 MF + salaire 6 MF pour la première année (30 MF en tout pour les suivantes).

2- Lettre de B. Bigot le 1^er février 1995

Lettre de mission objectif un centre de TGS pour : « Produire à grande vitesse des données sur les séquences de différents génomes choisis pour leur intérêt sur le plan fondamental, médical ou biotechnologique. Améliorer les stratégies de séquençage en établissant tous les liens souhaitables avec l’industrie » Demande à Galibert de prendre la présidence d’un comité d’expert, les conclusions devront être remis le 30 mars au plus tard.

Le comité :12 personne avec Galibert (CNRS), D Cohen, Cohen-Solal, Demaille, Dujon, Jordan, Vaysseix (AFM), Weissenbach…

Lettre de Galibert 22 mai 1995

Le Ministère suite au rapport réagit positivement aux recommandations et nomme Jean-Marc Egly pour préparer un document pour le début juillet afin d’instruire une demande budgétaire…

Chroniques génomiques

Génome humain : l’annuaire nouveau est arrivé M/S 1995, 11, 1717-1719

Très grand séquençage : trompe-l’œil politique ou nécessité scientifique ? M/S 1996, 12, 237-239