En cas d'usage de ces textes en vue de citations,
merci de bien vouloir mentionner leur source (site histrecmed), ses auteurs et leurs dates de réalisation
| Entretien avec André Boué
(Le texte de cet entretien réalisé par S. Mouchet et J.-F. Picard au Disc le 16 janvier 2001 a été relu et amendé par le pr. Boué) |
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 Photo M. Depardieu Inserm |
La variole
J'ai eu une carrière farfelue.
Alors que je terminais mes études de médecine à
Paris, en 1950, je m'étais passionné pour la
réanimation. Comme j'étais un peu
dégoûté par l'ambiance des concours hospitaliers,
lorsque l'on m'a proposé d'aller faire de la réanimation
en Iran, j'ai décidé de ne pas passer l'internat et je
suis parti pour Téhéran avec ma femme et nous y sommes
restés huit ans. Comme j'avais du temps libre, j'allais
travailler à l'Institut Pasteur de Téhéran
dirigé par Marcel Balthazar, j'ai commencé à
fabriquer du soluté pour la réanimation et à monter
un service de transfusion. En 1953, celui-ci m'a parlé de
cultures cellulaires et je suis venu à l'Institut Pasteur de
Paris pour rencontrer Jean Vieuchange, un chercheur qui revenait de chez
John Enders à Boston où il avait appris la technique des
cultures cellulaires. Vieuchange m'a transmis les informations qui m'ont
permis de faire de la culture cellulaire à Téhéran,
ce qui nous a été précieux pour produire la vaccine
destinée à lutter contre une épidémie de
variole. C'est comme cela que j'ai été le premier à
avoir cultivé le virus de la variole, en fait, j'étais
passé de la réanimation de l'homme à la
réanimation des cellules !
La poliomyélite
En 1958, mon épouse et moi sommes
rentrés en France. Nous venions de perdre un enfant et la
situation politique en Iran nous plaisait de moins en moins. J'ai
rencontré Robert Debré qui cherchait quelqu'un pour
prendre une partie du laboratoire de Longchamp au Centre international
de l'enfance. Nommé maître de recherche au CNRS, J'ai
travaillé là de 1958 à 1963 sur la transmission du
virus polio, sur l'épidémiologie de la maladie et sur les
premiers vaccins.Aux Etats-Unis, la recherche sur la polio était
soutenue par une National Foundation for Infantile Paralysis fondée avant la guerre par Basil O'Connor, un avocat
ex-associé du président. F. D. Roosevelt. Cette fondation
avait aidé le laboratoire de John Enders au `Boston Children's
Hospital ' à développer des cultures in vitro de
poliovirus à partir de tissus humains et non plus animaux, ce
qui ouvrait la voie à une production industrielle de vaccins,
lesquels seront mis au point au début des années 1950 par
J. Salk et A. B. Sabin. Je suis donc devenu l'expert des vaccins polio,
ce qui m'a amené à passer quelque temps en Angleterre pour
documenter nos recherches. En 1959 j'ai passé le certificat de
statistique épidémiologique. Comme nous avions besoin
d'aide pour les analyses épidémiologiques et la mise au
point des tests d'identification de la polio, en 1961, Daniel Schwartz m'a conseillé de rencontrer un jeune polytechnicien de l'INH, Philippe Lazar. Vers 1962, j'expertisais le
vaccin vivant Sabin pour Charles Mérieux. Nous avions
terminé les essais de type 1 et le type 2, nous travaillions sur
le type 3 quand une épidémie de polio de type 1 s'est
déclarée à Saint-Brieuc. Nous avons alors
imaginé d'inonder toute la population avec le vaccin vivant Sabin
(type 1). Nous pensions que s'il y avait dans tous les intestins le
virus vaccin, la propagation du virus sauvage serait
arrêtée. J'avais confiance, des essais avaient
déjà été faits aux Etats-Unis. Nous avons
donc tenté cette expérience avec l'accord de Charles
Mérieux, du directeur de la Santé, Eugène Aujaleu et du Professeur Debré, en nous dispensant de toute autorisation.
Que dire sinon qu'aujourd'hui il serait impensable de procéder
ainsi? Mais après avoir examiné les selles des enfants
pour savoir si le virus vaccin avait remplacé le virus sauvage,
nous avons constaté que nous avions ainsi arrêté
l'épidémie au bout de 4 ou 5 jours. Philippe Lazar a fait
l'analyse statistique de cette campagne de vaccination.
Des malformations acquises aux
malformations congénitales
Le vaccin polio une fois
réalisé, la maladie cessait d'être un sujet de
recherche. La `National Fondation' américaine avait donc choisi
de nouvelles orientations de recherche et elle est passée de
l'étude des malformations acquises à celle des
malformations congénitales. En novembre 1963, je suis parti
à Philadelphie au 'Wistar
Institute' pour travailler dans le laboratoire qui avait
lancé le premier système de cultures cellules humaines
à long terme, des cellules diploïdes destinées
à fabriquer des vaccins. Mon épouse qui m'accompagnait
venait d'apprendre les techniques de cytogénétique sur des
cellules en culture lors d'un stage qu'elle avait fait avec
Jérôme Lejeune. Nous sommes arrivés aux Etats-Unis
au moment où démarrait la grande épidémie de
rubéole, 40.000 enfants atteints. L'épidémie qui
était apparue sur la côte Atlantique était en train
de traverser le continent. Quelques semaines plus tôt, le virus
avait été isolé en Angleterre. Nous étions
allés aux Etats-Unis parce qu'au Centre international de
l'enfance, Robert Debré voulait que l'on étudie les causes
des malformations congénitales. À cette époque, on
pensait surtout aux infections virales survenues pendant les grossesses,
mais j'estimais que ce n'était pas la seule méthode
envisageable. J'avais lu des études américaines sur
certaines anomalies chromosomiques décelées dans les
embryons avortés. J'ai alors décidé
d'étudier le phénomène des avortements
spontanés. Aux Etats-Unis j'avais rencontré Arthur Hertig
qui avait été le premier à étudier les
malformations et les anomalies du développement embryonnaire. En
1964, j'ai donc réussi à convaincre Debré et, en
une demi-douzaine d'années, nous avons pu étudier environ
3.000 avortements spontanés. Nous avons montré que 60% des
embryons avortés étaient porteurs d'une anomalie
chromosomique. Philippe Lazar faisait l'étude statistique,
pendant que je continuais à travailler sur la rubéole avec
la mise au point du diagnostic ainsi que sur le cytomégalovirus.
Il ne faut pas oublier que sur 100 conceptions dans l'espèce
humaine, 25 iront à terme et donc 75 vont disparaître dont
la plupart à cause d'une anomalie chromosomique.
Cytogénétique et
mongolisme
Quand la cytogénétique est
apparue, Raymond Turpin qui travaillait sur le mongolisme s'y est
intéressé. Chez lui, Marthe Gautier faisait les cultures
cellulaires et Jérôme Lejeune s'occupait de
cytogénétique. À cette époque, les
techniques n'étaient pas compliquées. À Noël
1958, Jérôme Lejeune est allé à une
réunion au Canada où il a rencontré Court Brown, un
professeur de la faculté d'Edimbourg, patron d'un des meilleurs
centres mondiaux de génétique médicale. C. Brown a
raconté à J. Lejeune qu'une jeune chercheuse de son
laboratoire, Patricia Jacob, venait de trouver un chromosome
supplémentaire chez les enfants atteints de mongolisme. J.
Lejeune a alors téléphoné à Marthe Gautier
pour lui demander de mettre en culture toutes les cellules de
fibroblastes de mongoliens dont elle disposait. À son retour, il
a effectivement constaté qu'il y avait un chromosome
supplémentaire et Raymond Turpin, membre de l'Académie des
Sciences, publiait la découverte dans les CRAS. huit jours
plus tard. C. Brown et P. Jacob, eux, avaient envoyé leur papier
au 'Lancet' ce qui fait qu'il n'est paru que trois mois après,
évidemment les Ecossais ignoraient qu'un membre de
l'Académie des Sciences pouvait faire paraître un texte en
huit jours ! La découverte des anomalies chromosomiques
méritait le prix Nobel de médecine, mais à qui ?
Jan Linsten, un généticien qui était
secrétaire du Comité Nobel à cette époque a
rendu visite à Maurice Lamy et à mon épouse en leur
demandant s'ils seraient choqués que le comité Nobel ne
retienne pas le nom de Jérôme Lejeune. Il ne l'a pas eu, il
a été admis à l'Académie des sciences, mais
seulement `morales et politiques'.
Le diagnostic prénatal
À partir des années 1970, le développement du diagnostic prénatal s'est inscrit dans la suite logique des recherches que nous menions depuis dix ans. Les
techniques de culture entraient dans le domaine de la routine. J'ai
créé l'U73 `unité de biologie prénatale'
sous l'impulsion de Constant Burg. Au terme de mon mandat de douze ans,
j'ai pu rempiler. Personne ne s'opposait à ce que j'obtienne un
nouveau mandat, l'unité marchait bien et que nous avions de
nouveaux projets. Mais, comme il fallait changer quelque chose, mais pas
le numéro pour des raisons informatiques, Philippe Lazar devenu
entre temps directeur de l'INSERM a suggéré de changer le
libellé et nous nous sommes rebaptisés `unité de
génétique et de pathologie foetale'. En 1975, nous avions
participé à la première réunion
européenne (voire mondiale) sur le diagnostic prénatal
organisée par l'EMRC à Stockholm. Elle réunissait
environ 25 personnes, des cytogénéticiens, des chimistes
et des obstétriciens. L'année suivante (1976), l'INSERM
nous a donné les moyens d'organiser une réunion à
Longchamp dont nous avons tiré un ouvrage édité
dans la collection `Colloques'. Pour faire de bonnes études
épidémiologiques nous avions compris qu'il fallait mettre
nos résultats en commun, nous étions devenus une sorte de
club. Chacun des membres était leader dans un domaine.
L'écossais Malcolm Ferguson-Smith s'intéressait à
l'âge maternel, la danoise, Margareta Michelsen à la
récurrence de la trisomie 21, le hollandais Hans Gaillard
s'occupait de biochimie et nous des anomalies de la structure
chromosomique. Mon épouse et moi étions très en
avance dans ce domaine. Par la suite nous avons développé
nos contacts avec les Allemands, notamment une chercheuse de Munich.
Le problème de l'avortement
thérapeutique
Dans la deuxième partie de ma
carrière, i.e. à partir de 1970, j'ai donc
travaillé sur le développement et le diagnostic
prénatal. Il fallait expliquer aux parents les problèmes
qu'il y avait à prendre une décision extrêmement
grave, puisqu'elle impliquait l'éventualité d'une
interruption de grossesse. Ce n'est pas une décision facile,
même s'il s'agit d'un minuscule embryon que l'on ne verra jamais.
Dans toute activité médicale, on rencontre des cas limites
: le blanc, le noir, le gris. La facilité, c'est de faire passer
le gris dans le noir. Il n'est pas suffisant de donner un nom à
une maladie, il faut aussi se demander comment la famille va assumer un
enfant dont on sait qu'il sera anormal. Or malheureusement, nous ne
pouvions pas soigner ces enfants, nous pouvions seulement tenter
d'évaluer le fait de savoir si sa présence serait
tolérable dans la vie d'une famille. Je vais prendre un exemple.
Le syndrome de Klinefelter est une maladie qui donne des enfants `XXY'
au lieu de `XY'. Ce n'est pas affreux, cela donne des garçons
très grands, pas débiles, mais pas vraiment intelligents.
À quelques semaines de distance, nous avons fait le diagnostic de
cette maladie chez deux couples. Pour l'un d'eux où le
père et la mère étaient professeurs dans
l'Enseignement supérieur, cette perspective était
intolérable et il a fallu interrompre la grossesse. Dans l'autre
couple, les parents étaient âgés de 40 ans et ils
avaient eu des problèmes de stérilité. En fait, ils
étaient enchantés d'attendre un garçon. Nous savons
que la situation peut évoluer avec l'évolution des
connaissances, mais il est impossible de codifier les indications d'une
interruption volontaire de grossesse.
C'est un problème
d'éthique médicale
Pendant une douzaine d'années, j'ai
été à la DGRST comme participant à l'action
concertée de `biologie de la reproduction et du
développement'. Cette action concertée a d'abord
été présidée par Pierre Royer, puis par
Nicole Le Douarin et enfin par moi. Nous y retrouvions Charles Thibaut,
François Jacob et Etienne-Emile Baulieu. Nous avions
mesuré qu'il y avait des problèmes d'éthique
importants dans ces recherches. Nous avons créé un
comité d'étique à quatre avec Pierre Royer et
Jacqueline Bauchet du Conseil d'Etat. Nous réfléchissions
à la façon de résoudre les problèmes. Nous
avions conscience de la nécessité de donner de grandes
lignes de réflexion, mais nous ne savions pas que nous allions
nous retrouver bientôt sous le regard critique de l'opinion
publique, non seulement en France mais partout dans le monde, à
la suite des premières fécondations in vitro. Par la
suite, j'ai participé au Comité Consultatif National d'Ethique (CCNE) mis en place par le président
Mitterrand. J'y suis resté dix-sept ans. Nous avons eu trois
présidents, Jean Bernard d'abord, un penseur qui a apporté
au comité son expérience de médecin qui
s'était consacré à la recherche. Ensuite, Jean-Pierre Changeux, un grand scientifique, qui, dans un premier temps,
a eu du mal à comprendre nos réactions médicales
car nous ne prenions pas de décisions sur des souris, mais sur
des êtres humains. Le troisième et actuel président
est Didier Sicard, un interniste plus près de la pratique que ne
l'était son prédécesseur. Ce qui m'a plu au CCNE,
c'était la totale liberté d'expression et l'impression que
nous étions un groupe d'amis, nous avions une liberté
totale, il n'y avait aucun préjugé et je pense que nous le
devons à Philippe Lazar l'initiateur du CCNE. J'estime que nous
avons fait un travail d'honnêtes gens, entre personnes venant
d'horizons très différents ce qui a donné lieu
ensuite à l'élaboration d'une législation. Le CCNE
a aujourd'hui un site sur Internet qui reçoit 500 demandes par
jour et jusqu'à 1000 lorsqu'un avis a été
publié. J'ajoute que seulement 30% de ces demandes proviennent de
France. Au début, nous étions loin d'imaginer cela.
Les thérapies géniques
Au CCNE, François Gros et moi avons
rédigé les premiers avis sur la thérapie
génique. Dès le départ, nous avons bien
réalisé les problèmes que cela posait. Il y a
quarante ans, Linus Pauling a eu le prix Nobel pour avoir
découvert la structure moléculaire de
l'hémoglobine. Le premier diagnostic prénatal d'une
maladie moléculaire a été fait sur une
hémoglobinopathie, il y a trente ans, cela signifie qu'aucune
molécule au monde n'a été mieux
étudiée que l'hémoglobine. Mais aujourd'hui on n'a
toujours pas la possibilité de guérir les personnes
atteintes d'hémoglobinopathie. Cela ne veut pas dire que
ça ne se fera jamais, mais ce n'est certainement pas pour demain.
On connaît le succès remporté par Alain Fischer dans
le cas du traitement de `bébés bulles'. En fait, Alain
Fischer s'est attaqué de façon extrêmement
intelligente en décortiquant un déficit immunitaire parmi
les plus rares. Cette maladie touche une cellule circulant dans
l'organisme. On peut donc aller la chercher les précurseurs de
cette cellule dans le sang du malade, on sait les cultiver à long
terme, in vitro, on peut donc contrôler sa guérison avant
de la réinjecter. Mais il a fallu dix ans de travail pour en
arriver là. Alain Fischer dit lui-même que, sauf dans des
situations identiques, il ne voit pas dans un avenir proche d'autres
applications de la thérapie génique. Cependant, on assiste actuellement à une
débauche de médiatisation sur la génétique
du troisième millénaire et il importe de mettre les choses au point (M/S 2000). Pour le clonage d'un bovidé, par exemple, 800
ovocytes ont été utilisés et un seul veau est venu
à terme, il est mort au bout de 48 heures d'un déficit
immunitaire. Je ne suis pas un scientifique de medias, mais un chercheur
de paillasse et je n'admets pas que l'on dise que tout ce qui,
peut-être fait, sera fait. Dans le cas du clonage chez l'homme,
j'appelle cela la commercialisation du corps humain. Je n'ai pas de
tabous religieux ou philosophiques, je sais simplement que techniquement
il s'agit d'une utopie. En août 2000, j'ai été
invité à l'assemblée des femmes organisée
par Yvette Roudy. Cette assemblée féminine se disait assez
favorable au clonage thérapeutique et j'ai expliqué que
pour sauver un leucémique, par exemple, il faudrait faire un
clonage à partir d'une de ses cellules, mais que le taux de
réussite serait de l'ordre de 1%. Il faudrait donc, pour sauver
ce leucémique, que 10 à 15 femmes subissent une
stimulation pendant deux semaines avant qu'on ne leur
prélève leurs ovocytes par endoscopie. Elles ont
immédiatement changé d'avis !
Génétique
médicale et médecine prédictives
Aujourd'hui, il y a eu de nombreuses
études génétiques sur l'infarctus du myocarde. Les
risques de mortalité ont été évalués
chez différentes populations. On s'est aperçu qu'en
Europe, selon la région où vous habitez, le risque pouvait
passer de huit dans le Nord, à un près de la
Méditerranée. En fait, l'environnement est plus important
que la génétique. On sait que la génétique
des populations a présenté un énorme
intérêt dans l'étude des maladies mono
géniques comme les hémoglobinopathies. En superposant la
carte de la fréquence de drépanocytoses ou de
thalassémies et la carte du paludisme, on a constaté que
les porteurs à l'état hétérozygote du
gène de la drépanocytose résistaient mieux au
paludisme. Cela ayant un effet protecteur, les femmes vivent en moyenne
5 à 10 ans de plus et font donc plus d'enfants, ce qui augmentait
le nombre de jeunes porteurs du gène de la drépanocytose.
Petit à petit, la présence de ce gène a donc
augmenté dans ces populations. Pour la maladie d'Alzheimer, nous
avons un marqueur génétique 'APOe4' utilisé pour
certains problèmes cardiaques. Nous savons qu'une personne
homozygote pour ce gène a 40% de risques de contracter cette
maladie. Chez les hétérozygotes, le risque n'est pas nul,
mais il n'est que de 10 à 15%. Nous sommes dans la
médecine prédictive car, en testant toute une population,
on pourra définir quelles sont les personnes risquant le plus de
développer une maladie d'Alzheimer. Mais le problème est
qu'une fois que vous avez dépisté le risque, vous ne voyez
pas très bien ce que vous pouvez proposer au patient et calmer
son anxiété.
Le dépistage
génétique
Sans vouloir nier son efficacité,
je pense que sa généralisation n'aurait pas grand sens.
Prenons le cas d'un cancer assez rare, la polipose rectocolite des
adolescents, qui a une forme familiale et pour laquelle il existe un
traitement préventif. Tous les six mois, on fait aux jeunes une
rectoscopie pour pouvoir enlever les polypes dès leur apparition.
Avec ce traitement, les jeunes survivent. Lorsqu'un enfant n'a pas
hérité du gène, on ne le surveille pas inutilement.
Voilà un schéma idéal, mais il est très
rare. Prenons maintenant un autre cas plus répandu, le cancer du
sein. Les formes à transmission génétique de
cancers du sein ne représentent que 5% à l'origine de
cette maladie. Dans 95% des cas, il s'agit donc de formes sporadiques.
Dans les formes familiales démontrées, on peut
génétiquement trouver les femmes ayant
hérité de la mutation. On peut alors leur proposer des
examens plus fréquents pour permettre un diagnostic
précoce. Dans une famille de ce type, on peut prendre l'exemple
de deux soeurs dont l'une a hérité du gène, l'autre
pas. La première aura un risque élevé, de 60
à 70%, pour la seconde il y aura toujours les 10% de risque de la
population générale. Si on dit à cette
dernière qu'elle n'a pas hérité du gène, le
risque sera qu'elle ne se surveille plus et l'expérience prouve
malheureusement que ce risque-là est beaucoup plus réel.
Les statisticiens et les épidémiologistes emploient le
terme de compliance pour définir le suivi d'une règle de
contrôle et de surveillance. Ainsi, il s'avère
statistiquement que cette surveillance est plus efficace qu'un
dépistage génétique dans la population
générale pour prévenir ce type de cancer.