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| Entretien avec Josué Feingold
(Suzy Mouchet, Jean-François Picard, 20 octobre 2010 au Kremlin-Bicêtre. Script K. Gay) |
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 DR |
Dans quelles circonstances vous êtes vous intéressé à la génétique, monsieur Feingold ?
Quand j’ai
commencé mon internat en pédiatrie, on savait que la
génétique allait jouer un rôle important dans cette
spécialité. De plus, du fait de mon intérêt
intellectuel pour les mathématiques, je me sentais très
à l’aise avec la génétique formelle. J’ai donc
décidé de faire un certificat de génétique
à la faculté des sciences. Il en existait un à
l’époque, même si la génétique
n’était pas officiellement enseignée. J’ai reçu un
enseignement remarquable dans les caves de la rue de l’Abbé de
l’Epée, il n’y avait pas de place à la Sorbonne, et c’est
comme cela que j’ai eu la chance de fréquenter la crème
des généticiens. Puis, j’ai passé le DEA de
génétique quantitative. En fait, bien que médecin,
j’ai une formation très axée ‘fac de sciences’.
Comment qualifiriez- vous le rapport de la génétique et de la biologie ?
La génétique offrait un modèle
mathématique propice à l’avancée des
connaissances. Elle m’apparaissait comme une science exacte par rapport
à une autre science, la biologie, qui n’est pour sa part pas
très exacte.
A l’époque, ce rapprochement entre la
génétique et l’épidémiologie était
inédit…
C’était une idée intéressante, mais dont je ne
suis pas l’auteur. J’ai passé un peu de temps aux Etats-Unis
avec un généticien remarquable du nom de James Neal.
C’est lui qui a marié l’épidémiologie et la
génétique. Quand je suis passé chez Daniel Schwartz, j’ai proposé à ce dernier de rapprocher les
deux disciplines. Il m’a répondu non, "…la
génétique c’est chez Jean Frézal" !
Travailler avec Schwartz m’a intéressé
intellectuellement, mais il n’a pas vu la composante
génétique des maladies, au contraire de Frézal qui
avait d’ailleurs reçu une très bonne formation à
Londres chez Lionel Penrose.
Comment tout cela s’est il développé ?
Je vais vous raconter une anecdote. Quand François Kourilsky a dit qu’il allait s’installer à Marseille, il a voulu emmener
Nicole (mme Feingold) qui travaillait chez Jean Dausset avec lui. Nous
étions donc partants pour Marseille, nous sommes même
allés visiter les lieux. Mais un matin, Pierre Royer m’appelle
pour me dire qu’ "Il n’est pas question que vous alliez
là bas. Vous allez avoir une unité à Paris". Il est allé voir Constant Burg qui lui a donné
son accord. Burg lui-même a rencontré Robert Debré,
le président du Centre international de l’enfance (CIE), pour
lui dire qu’il me fallait des locaux. J’ai été
reçu par Robert Debré : "vous faites de la
génétique ? C’est merveilleux…" et c’est ainsi que
notre unité (U 155 : recherches de génétique épidémiologique) a finalement été
créée en 1976. Nous étions quatre au début,
installés au CIE à côté du laboratoire
d’André Boué (unité Inserm 78 "Biologie
prénatale"), l’homme qui a introduit la pratique du
diagnostic prénatal en France au tout début des
années 1970.
L’objectif était d’analyser la composante
génétique des maladies en suivant deux voies d’approche,
les familles et des groupes de population. La première approche
fait appel aux concepts de la génétique formelle
(mendélisme), la seconde à ceux de la
génétique des populations. Dans le premier cas, il s’agit
de l’analyse de ségrégation à partir des
répartitions familiales de la maladie, qui permet d’en
préciser la composante génétique (notamment les
malformations congénitales d’origines
mono-génétiques), mais aussi d’obtenir des informations
sur la transmission de certains cancers. Cependant, l’étude de
la ségrégation ne permet pas de caractériser les
gènes responsables d’une pathologie, alors que la recherche
d’une association avec un marqueur génétique, avec le
système HLA par exemple, est l’un des moyens possibles d’y
parvenir. Ainsi, cela a été le cas avec l’association
entre certains antigènes HLA et les gènes susceptibles du
diabète insulinodépendant.
Quelles furent les réactions du corps médical face à ces nouvelles perspectives ?
Nous étions en retard par rapport à l’Angleterre. Moi
même, j’ai surtout rencontré des généticiens
au DEA de génétique quantitative et je suis allé
plusieurs fois en Angleterre avec Etienne Bois voir un
généticien, le dr. Ralph E. Tarter, qui étudiait
les malformations du point de vue génétique. Il avait mis
au point une méthodologie que nous avons introduite en France.
Certes, on ne peut pas parler de réticences médicales,
mais il faut tout de même reconnaître que la faculté
n’avait pas créé un seul poste dans ce domaine. Tout a
reposé sur l’Inserm et un peu sur le CNRS, ce dont on paye
aujourd’hui les conséquences. Notre unité a vu sa
succession assurée avec Françoise Clerget, mais
aujourd’hui elle ferme ses portes. Il n’en reste plus qu’une seule dans
notre pays, celle du Centre d’étude du polymorphisme humain (CEPH), dirigée par Florence Demenais (U Inserm 946), alors
qu’il y a vingt cinq ans on en comptait deux ou trois.
A propos du CEPH, vous avez travaillé avec Jean-Marc Lalouel qui avait participé à sa création
Avec Jean-Marc Lalouel, nous avons eu une carrière
parallèle. C’est quelqu’un de très intelligent, mais de
très marginal du fait même de son originalité. Il a
fait le même DEA que ma femme et moi (thèse sur les
maladies héréditaires à l’Ined avec Albert
Jacquard - NDLR). Puis il est parti quelques années à
Hawaï chez Newton Morton, un grand généticien
américain. Il est revenu en France sur un poste de professeur
à Paris VII, à la faculté des sciences. Il a mis
en route un enseignement avec Mark Lathrop. La création du DEA
de génétique humaine a été faite avec peu
de moyens, peu d’argent et l’impossibilité de recruter… Puis
Jean-Marc Lalouel et Mark Lathrop sont partis chacun de leur
côté et se sont retrouvés à Salt-Lake-City.
Jean-Marc Lalouel y est resté et Mark Lathrop a eu des
propositions en Angleterre au laboratoire de génétique
moléculaire des marqueurs, mais comme il adore la France, il est
revenu (pour diriger le Centre national de génotypage - NDLR).
Quand Jean-Marc Lalouel est parti, on nous a demandé à ma
femme et à moi de reprendre le DEA de génétique
humaine avec Marc Fellous, Jean Frézal et Jean Rosa.
C’était le début des années 1980. Jean-Marc
Lalouel nous a aidés, c’est même lui qui a fait les
programmes et c’est vraiment à partir de cette date que la
génétique a redémarré.Philippe Lazar a
joué un rôle important quand il a été
nommé directeur général de l’Inserm (1982) en
lançant avec Marc Fellous et Michel Cohen-Solal, toute une
série de colloques d’animation de la recherche sur la
génétique moléculaire.
A propos du CEPH, Daniel Cohen dit que c’est lui qui a
amené Jean Dausset à passer de l’hématologie
à la génétique…
En réalité, ce lien est bien plus ancien. Dans les
années 1950, on avait déjà trouvé une
association entre le groupe sanguin A et le cancer de l’estomac. En ce
qui concerne les choix opérés au CEPH, que dire sinon que je ne suis pas dans le secret…
Vous même, quels ont été vos contacts avec le CEPH ?
Ils remontent au deuxième Téléthon. La somme
récoltée avait été colossale et Bernard Barataud était affolé. Un jour, Daniel Cohen m’a
appelé pour me demander de venir expliquer à Barataud
tout ce que l’on pouvait envisager de faire en matière de
génétique médicale. Cohen lui expliquait que
toutes les sommes récoltées par l’AFM n’y suffiraient
pas. C’est ce qui lui avait permis, avec Jean Weissenbach, de mettre en
route toute la machinerie des marqueurs génétiques. Donc
Barataud me dit que ça y est : "il a plein de marqueurs !". Je lui ai alors proposé d’étudier la myopathie
des ceintures de l’île de La Réunion, une maladie rare
redécouverte par Michel Fardeau, chez qui une technicienne
Inserm, Dominique Iller, avait récolté l’ADN des
familles. Barataud a donc téléphoné à Cohen
en ma présence pour lui demander si on pouvait localiser le
gène responsable et celui-ci lui a répondu qu’il n’y
avait pas de problème. C’était une affaire de trois ou
quatre mois qu’il a confiée à Jacques Beckmann. Cette
myopathie de La Réunion a d’ailleurs montré que ce
qu’avaient fait Daniel Cohen et Jean Weissenbach n’était pas
parfaitement rationnel, mais elle a fait l’objet d’une note à
l’Académie des sciences dont Nicole était co-signataire
(voir la bibliographie sur ce sujet). J’ai alors été
nommé au conseil scientifique de l’AFM, mais j’ai eu un conflit
avec Barataud à propos de son histoire d’ADN médicament.
L’AFM caressait l’espoir des thérapies géniques
Je pense que certaines personnes ont mal influencé Bernard
Barataud. Il faut dire qu’à l’époque l’ADN
médicament était dans toutes les bouches et puis il y
avait la pression des malades : c’est bien beau de cartographier le
génome, mais ça nous sert à quoi ? Reste que
c’était un slogan extraordinaire qui permettait de drainer des
fonds. Bref, Barataud s’était convaincu qu’on pourrait tout
guérir par thérapies géniques, moyennant quoi,
pendant un certain temps, je n’ai plus eu aucun contact avec lui. Mais
au moment où il a pris sa retraite, on s’est rabiboché.
Il y a donc eu quelques discussions assez vives entre Bernard Barataud
et Daniel Cohen, mais aussi un désaccord entre Dausset et Cohen.
Dausset avait certes ses défauts, mais c’était un
honnête homme et il reconnaissait que cette histoire de
thérapies géniques n’étaient pas de sa
compétence, comme son confrère Howard Cann qui a
réalisé une excellente banque d’ADN des familles de
référence, encore utilisée aujourd’hui. C’est
quelqu’un qui a de belles publications sur le diabète et qui
connaît très bien la génétique.
On a l’impression que la génétique
moléculaire et la génomique médicale s’engagent
alors chacune dans des voies distinctes, d’un côté la
recherche fondamentale, de l’autre les recherches ‘translationnelles’…
Il faudrait nuancer ce point de vue. Je rappelle que l’un de nos
très grands généticiens a été Pierre Maroteaux à l’hôpital des Enfants malades, un
spécialiste de réputation mondiale des maladies osseuses
de l’enfant, dont l’une porte d’ailleurs son nom. Maroteaux
était un extraordinaire chercheur, mais ce n’était pas un
meneur d’hommes, au contraire d’Arnold Munnich qui lui a
succédé et qui est lui beaucoup plus volontariste. Donc
le milieu est resté très ouvert. Si vous prenez l’
exemple de mes dernières publications (je suis à la
retraite !), il y a un article qui vient d’être accepté
sur le rôle des gènes mitochondriaux au cours du
développement fœtal, un autre article sur l’œil et un autre sur
la maladie de Parkinson en Afrique du nord… En fait, nous ne sommes
spécialistes de rien, mais nous sommes partout.