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| Entretien avec Jacques Hanoune
(N. Givernaud, J.-F. Picard le 24 avril 2002 au CHU Henri Mondor à Créteil. Texte amendé par le témoin) |
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 Photo M. Depardieu Inserm |
Dans
quelles circonstances avez vous été amené à
vous occuper de programmes génomes ?
A
la fin des années 1980, je secondais Claude Amiel à la direction
des sciences de la vie au Ministère de la recherche, le ministre
étant Hubert Curien. Je m'occupais d'un certain nombre de problèmes,
comme celui des relations avec Bruxelles. C'est alors que sont survenus
deux événements. L'un, objectif, ma présence au ministère,
l'autre personnel, le fait que voulant élargir mes connaissances
en général, j'ai décidé d'assister au premier
congrès international sur le génome humain organisé
à San Diego en octobre 1989. Je suis allé à ce colloque
sans être mandaté par qui que ce soit, payé sur les
crédits de mission de mon unité Inserm. Nulle idée
de programme dans cette décision, je m'étais simplement dit
: tiens, ça pourrait être intéressant de suivre cette
affaire. En fait, il arrive qu'on assiste à des congrès qui
ne sont pas de sa spécialité, justement pour voir ce qui
se passe. Cela m'est arrivé plusieurs fois et souvent, ça
m'a été très utile. Étant médecin endocrinologue
je n'avais aucune connaissance particulière en génétique,
à peine quelques connaissances en biologie moléculaire. En
fait, je suis un médecin biochimiste à l'ancienne. Donc,
je suis allé à ce congrès où j'ai eu le plaisir
de revoir Graig Venter, quelqu'un qui avait travaillé sur les récepteurs
de l'adrénaline et qui a eu la carrière que l'on sait par
la suite. D'emblée, dès ces premiers congrès, les
Américains avaient imaginé les retombées économiques,
sociales et éthiques du programme génome. Il y avait des
conférences sur la médecine prédictive, les diagnostics,
l'attitude des compagnies d'assurance, les brevets Je veux dire que, quand
les Anglo-saxons abordent un problème, ils l'envisagent sous toutes
ses formes.
L'idée
des programmes génomes n'est donc pas née en France
En
effet, il faut se rappeler que l'origine du programme génome n'est
pas française. L'idée en vient du monde anglo-saxon puisque
je crois me souvenir que c'est Sydney Brenner qui l'avait lancée
dans les années 1980. Mais pour passer à l'acte, il y avait
donc un lourd problème d'organisation, donc d'administration. Aux
États-Unis, comme vous le savez, le programme génome a été
lancé à l'initiative du 'DoE' (Dept.of Energy) à
la suite d'un incroyable raisonnement. Pour l'administration, l'énergie,
c'est l'atome. Mais les rayonnements ionisants peuvent détruire
le DNA, donc les Américains ont commencé à travailler
sur les anomalies génétiques liées aux radiations.
D'autre part il y avait l'idée que les ingénieurs des centres
de recherche atomique avaient toutes les capacités requises pour
mener une recherche de type 'brute force' et les possibilités
techniques pour concevoir de nouvelles machines nécessaires pour
faire de la génomique. A l'époque, on avait constaté
qu'il fallait une deuxième génération ou une troisième
génération de machine à séquencer. Évidemment
le NIH n'a pas voulu laisser le DoE faire cavalier seul et il y a eu un agreement entre les deux administrations pour aboutir à une structure bicéphale
avec Jim Watson d'un côté et Charles Cantor de l'autre Cet
édifice a fonctionné cahin-caha jusqu'à ce qu'à
l'instigation de Graig Venter, une partie du programme génome quitte
la recherche institutionnelle. Graig Venter a eu le nez de dire "il
faudra séquencer uniquement les séquences exprimées
et non pas la totalité du génome ", c'est à dire
laisser de côté les 90 % du junk DNA qui n'ont pas grand intérêt.
A l'inverse, Watson disait "ce sera tout ou rien". En définitive,
c'est Graig Venter qui a eu raison contre Jim Watson. Il a été
le plus efficace dans le séquençage du génome parce
que placé à l'extérieur du système public américain.
Du côté des Anglais , comme toujours le `MRC' et le `Welcome
Trust' se sont partagés les tâches de la génomique.
L'Angleterre s'est très bien débrouillée en raison
de la flexibilité de ses structures de recherche. John Sulston qui
dirigeait leur projet était directement soutenu par le président
du MRC. En Allemagne, en revanche, rien ne pouvait se passer pour des raisons
historiques. Quant au Japon, tout le monde en avait extrêmement peur,
la blague qui courrait chez les chercheurs était : " en ouvrant
le journal, j'ai peur de voir que le Japon a complètement séquencé
le génome " (l'autre blague étant, " on a entièrement
séquencer le génome grâce à un énorme
ordinateur, mais celui-ci a classé les bases par ordre alphabétique ") . En fait, malgré son MITI, le Japon était encore plus
mal placé que la France. Je me souviens que, lors d'une réunion
que j'avais organisée à Paris, l'un des patrons japonais
m'a pris à part pour me demander un compte-rendu parce qu'il n'était
pas tenu au courant par ses collègues nippons!. Sur le plan de la
génomique, le Japon a été une énorme déception,
tant sur le plan technique ( ils n'ont pas fait de machine) que sur celui
de la recherche proprement dite. Un certain nombre de réunions ont
donc eu lieu sur le plan international pour envisager la manière
de lancer un programme génome. Elles ont révélé
la complexité de mettre en place le dispositif ad hoc, mais aussi
suscité l'apparition de quelques personnalités hors du commun,
des capitaines d'industrie, des aventuriers, des gens qui ont vu non sans
perspicacité que la génomique était un domaine nouveau,
riche de promesses en termes de compétition scientifique et technique.
Ils lançaient des idées, mais ils ne les réalisaient
pas forcément et au moment où on commençait à
les critiquer, ils en lançaient une nouvelle encore plus formidable.
Le
Centre d'étude du polymorphisme humain
En
France, le CEPH a joué un rôle central dans le démarrage
du programme génome. Il avait été créé
par monsieur Dausset en vue d'étudier
systématiquement des maladies immunes ce qui l'avait conduit à
explorer l'hérédité des familles. Les familles représentent
un outil fantastique pour la génétique et le CEPH, s'est
retrouvé après vingt ans d'activité au centre d'un
programme 'génome humain'. Le statut de cet organisme était
un peu particulier. C'est une entreprise privée, mais soutenue par
l'État. Au CEPH, Dausset était donc une sorte de garant international
et scientifique (le Nobel de 1980), mais l'entrepreneur était quelqu'un
de forte personnalité, Daniel Cohen. Le CEPH a fourni la première
cartographie du génome, puis la deuxième. Le programme génome
a donc connu un brillant départ et les Français ont réussi
à acquérir une réputation internationale avec des
moyens limités, mais d'excellentes idées. On se retrouvait
pratiquement dans la situation de Jacques Monod et de François Jacob dans les années
1960 où avec deux ou trois petits bouts de ficelles les Français
avaient réussi à démarrer la biologie moléculaire.
Mais, comme c'est souvent le cas, après un départ brillant,
la suite a été plus médiocre.
Un
Groupement d'intérêt public
Le
deuxième événement qui explique ma participation au
programme génome est de nature objective. En 1990, deux rapports
sont tombés sur le bureau du ministre, l'un de Daniel Cohen, l'autre
de Philippe Kourilsky. Ces deux rapports écrits de manière
indépendante concluaient tous deux qu'il fallait que la France se
lance dans l'aventure du génome (humain). Ils chiffraient l'effort
financier à consentir aux environs de 100 M.F. par an. A l'époque,
il existait déjà une pré-structure au sein du ministère
qui lançait des appels d'offre "génome". On distribuait un
petit peu d'argent à des généticiens ou à des
gens qui étudiaient le DNA, mais il ne s'agissait pas de programmes
de séquençage. En fait personne ne s'intéressait à
la question, à l'exception de quelques généticiens
médicaux (médecins et non-médecins) et quelques biologistes
comme Bertrand Jordan. Ce dernier avait fait
l'effort remarquable de réaliser le tour du monde pendant un an
afin d'aller voir ce qui se passait dans les laboratoires étrangers
(par la suite, je l'ai personnellement beaucoup impliqué dans nos
entreprises). De même au niveau européen, les Français
ont participé au séquençage du chromosome 3 de la
levure et pratiquement cela s'est arrêté là. Quand
je dis cela, je mets à part la dernière
cartographie réalisée par Jean Weissenbach. Après
réflexion, le Ministère a décidé de lancer
un programme génome français en s'appuyant sur ces deux rapports
et en essayant de suivre ce qui se passait dans le monde. Hubert Curien
a alors décidé de créer un GIP et de le financer à
concurrence de 100 M.F. par an. Là, on peut se demander ce que signifie
cette maladie française de créer des groupements d'intérêt
public : sachant qu'il existe déjà des Établissements
publics de recherche (les EPST) ou des organismes semi privés semi
publics comme l'Institut Pasteur, pourquoi cette tendance à vouloir
créer de nouvelles structures ? Toujours des structures surajoutées
parce qu'on n'ose pas modifier les anciennes C'est cette rigidité
des structures de l'État qui a conduit à la création
d'autre structure moitié privée moitié publique, le
GIP génome.
La
génomique et les Établissements publics de recherche
Si
le séquençage n'est pas un travail très compliqué
sur le plan théorique, il nécessite une organisation à
laquelle ni l'Inserm, ni le CNRS n'étaient capables de s'adapter
rapidement. Une UR Inserm s'inscrit dans un cadre extrêmement rigide
de renouvellement tous les quatre ans, elle dispose d'un personnel permanent,
etc. ce qui ne se prête pas a<presse-papiers vide>ux réorientations
rapides et surtout à un programme de recherche par essence provisoire.
On imagine d'ailleurs mal comment l'institut aurait pu évaluer ses
chercheurs lancés sur un programme génome. Faudrait il les
juger sur le nombre de bases qu'ils auraient séquencées ?
C'était évidemment absurde puisque leur carrière dépendait
de l'appréciation de commissions scientifiques fondée sur
ce qu'ils avaient publié les deux années précédentes
dans les meilleures revues scientifiques. En revanche, ce qui n'est pas
possible en France l'est aux États-Unis où l'on juge la carrière
des chercheurs sur d'autres critères. Un bon exemple est celui de
Charles Cantor un chercheur du DoE qui a beaucoup travaillé sur
des améliorations techniques de la génomique et qui dirige
aujourd'hui une boite privée en Californie. Il proposait de couper
le génome en chromosomes pour cartographier chaque chromosome indépendamment
des autres. A l'inverse dans leur première cartographie les Français
disaient : " on va faire tout le génome d'un coup". En d'autres
termes, dans le système américain, on n'est pas cloué
à une carrière de fonctionnaire appréciée en
termes de publications et de la promotion. On peut bouger. Donc l'un des
problèmes de l'Inserm était de savoir comment rémunérer
un personnel non permanent, par exemple les informaticiens nécessaires
au séquençage dans un cadre de service public où l'on
sait qu'on est limité par le montant des salaires ? Je pense que
ce genre d'inertie des EPST est à l'origine de la décision
ministérielle de créer un GIP. Hubert Curien en s'adressant
à son département des sciences de la vie a donc décidé
charger la seule personne qui avait déjà été
à
des congrès génome, moi-même, le soin de créer
l'organisation ad hoc. Tel était en tout cas le sens de ma lettre
de mission. Mais on nous disait "faites attention si vous créer
un GIP avec uniquement des EPST vous serez lié à la gestion
de l'argent public, essayez toujours de mettre au moins un privé,
parce que là vous aurez le choix et vous pourrez avoir une gestion
de l'argent privé avec contrôle a posteriori et non plus a
priori vous allez voir comment cela va vous simplifier la vie" Donc,
je suis allé voir mes copains du privé pour leur demander
: "vous ne mettriez pas 1 M.F. dans notre groupement, juste pour me
rendre service. Cela me permettrait d'assouplir sa gestion".
La
laborieuse mise en place du GIP 'Génome'
Très
rapidement, j'ai pris conscience des difficultés de la tâche.
Qu'est ce qu'un GIP ? C'est une structure juridique. Donc la rédaction
des statuts a été effectuée par les fonctionnaires
du ministère de la Recherche. Ensuite, il a fallu se mettre d'accord
avec les participants potentiels. Pour moi, cela a consisté à
faire le tour des structures susceptibles de participer au programme génome.
Mais participer comment ? Nous ne recrutions pas de personnel. Il fallait
donc que les EPST ou d'autres organismes délèguent des chercheurs
ou des ingénieurs. Deuxièmement et je m'en suis rendu compte
au bout de quelques mois, il fallait aussi que ces organismes délèguent
des moyens budgétaires. En fait, quand le ministre avait dit "on
va mettre 100 M.F. pour faire le GIP", cela voulait dire qu'on prendrait
une grande partie de ces 100 M.F. sur le budget de l'Inserm ou du CNRS.
C'est ainsi que je me suis trouvé confronté à la tache
assez désagréable de rencontrer le directeur de l'Inserm
(P. Lazar) ou du CNRS (F. Kourilsky) pour leur dire, "j'aurais besoin
de personnel, de locaux, mais aussi d'argent." En plus, il faut se
souvenir qu'il y a deux sortes de subventions publiques : les autorisations
de contrats et les crédits de paiement, les premiers ce sont des
espèces sonnantes et trébuchantes, les seconds de la monnaie
de singe. J'ajoute que ce budget de 100 M.F. comparé aux efforts
du ministère de la Recherche dans les grands équipements
que ce soit l'espace ou la physique des hautes énergies, ce n'était
pas énorme. En fait, on ne saurait trop insister sur les difficultés
rencontrées par la biologie pour se défendre vis-à-vis
des physiciens à l'intérieur du ministère de la Recherche.
J'ai vécu ça de près puisque je représentais
la France à l'EMBL ( European molecular biology laboratory)
de Heidelberg (qui n'a rien à voir avec le génome) au financement
duquel la France contribue. Mais tandis que les physiciens obtenaient des
milliards sans problème, il fallait qu'on se batte comme des damnés
pour faire passer les 30 M.F. de l'EMBO. Quant le GIP a eu son budget,
évidemment tout le monde a voulu en profiter. Il a même fallu
impliquer certains départements du CNRS, tel les 'Sciences pour
l'ingénieur', notamment pour l'informatique.
HUGO
(human genome organization)
Dans
une note adressée au ministre, j'avais insisté sur deux points
qui me paraissaient particulièrement importants. Le premier concernait
l'informatique, le second la représentativité d'un programme
génome français vis à vis de l'étranger. Il
fallait que le GIP soit le seul interlocuteur sur le plan international.
Le problème s'est posé à propos de HUGO. On a voulu
créer HUGO un peu sur le modèle de l'EMBO et on avait organisé
plusieurs réunions en France et ailleurs auxquelles j'ai participé.
Mais le problème était toujours le même, comme nous
participions à son financement la question était de savoir
qui était censé y représenter la France ? Est-ce que
c'était le ministère de la Recherche ou telle personnalité
de Pasteur ou du CNRS ? L'Inserm étant absent. Selon moi, la responsabilité
aurait du en revenir au directeur du GIP, mais il aurait fallu lui en donner
les moyens. Cela étant, HUGO a soutenu des recherches intéressantes.
Par exemple l'étude du positionnement des différents gènes
le long des chromosomes par les méthodes de la génétique
classique. Des chercheurs français, comme Ségolène
Aymé, ont été impliqués dans les travaux sur
les maladies génétiques. Elle est aujourd'hui à l'hôpital
Broussais où elle s'occupe du réseau 'Orphanet' destiné
à mettre en commun les connaissances sur les maladies rares.
Reste que le génome humain semblait tellement énorme à l'époque
que l'on ne pouvait envisager de le séquencer (une très grande
partie du génome ne servait d'ailleurs pas à grand chose).
Le problème était de choisir un organisme modèle.
Chacun proposait le sien. Cela pouvait aller depuis la bactérie
'Subtilis' de l'Institut Pasteur avec Antoine Danchin, à la levure
soutenue par les levuristes ou à 'C. elegans'. Mais le risque était
d'aboutir à une très grande dispersion. En fait, si le GIP
avait eu des pouvoirs, mais il n'en avait pas, il aurait pu dire "nous
avons un conseil d'administration, un conseil scientifique qui ont pris
la décision de faire ceci ou cela " En fait la seule chose que
nous ayons pu faire fut de lancer des appels d'offres pour distribuer de
l'argent un peu à droite ou à gauche, du saupoudrage.
Je
passe sur les problèmes de brevets parce que là, comme toujours
en France, on se drape d'abord dans une dignité offensée
pour finir par s'aligner sur la norme internationale. Dans certaines réunions
auxquelles il assistait en France, il est arrivé que Graig Venter
se fasse quelque peu agresser (il n'était pas partisan des brevets,
mais il était obligé d'en prendre à cause du Sénat
des États-Unis soucieux de préserver les intérêts
du NIH). Bref, je rencontrais tellement de difficultés dans la mise
en place de ce GIP que j'ai menacé deux fois de donner ma démission
avant de le faire effectivement en 1991.
Les
interférences de la recherche et de la politique
De
cette expérience, j'ai retenu que l'interférence du politique
dans la recherche a joué un rôle beaucoup plus important que
des disputes de chapelles entre les chercheurs. Mais il y avait d'autres
interférences, par exemple en provenance des cabinets ministériels.
Cela aussi est une spécialité bien française. Un ministre
est entouré d'un chef de cabinet et d'un directeur de cabinet mais
aussi d'un certain nombre de conseillers qui n'ont aucun pouvoir décisionnel,
mais qui jouent un rôle très important.
'Labimap'
Le
deuxième point concerne les interférences de la politique
et de l'industrie et on ne peut pas parler de Génome si on ne parle
pas aussi de 'Labimap'. 'Labimap' est un morceau de Bertin-Entreprise
créé dans le cadre des programmes (européens) Eurêka
pour investir dans les machines à usage génomique. Fort d'analystes
économico-financiers, dont on sait qu'ils se trompent toujours,
Labimap avait été créé avec l'idée que
dans les dix ans à venir, on aurait besoin de tant de millier de
machines de ce type. 'Labimap' avait donc comme objectif de créer
les dix machines qui devaient permettre de faire de la génomique
de A à Z pour les vendre ensuite dans le monde entier. Les financiers
imaginaient déjà un fantastique retour sur investissement,
une opportunité d'autant plus alléchante que l'investissement
de Bertin était très limité compte tenu de l'aide
européenne du programme Eurêka! Labimap bénéficiait,
en plus, d'une aide du Gouvernement français. En réalité,
l'entreprise a produit quelques machines, en particulier pour faire des
'southern' de manière automatique et qui ont été utilisé
au Généthon et puis cela s'est arrêté là.
Mais l'événement est important pour l'histoire à cause
d'une sorte d'accord passé entre le CEPH, le Généthon
et 'Labimap'. C'est ainsi que le CEPH a pu faire la cartographie du génome,
grâce aux personnalités hors du commun de Daniel Cohen et
de Bernard Barataud.
Le
Groupement de recherche pour l'étude des génomes (GREG)
En
1991, j'ai l'impression que ma démission a provoqué un petit
électrochoc au ministère. Hubert Curien a décidé
de relancer le GIP en faisant appel à Piotr
Slonimski. Le GIP est donc devenu GREG. Je ne sais pas qui a inventé
l'acronyme, mais Slonimski a gardé le nom d'autant que c'est le
prénom de Mendel. Slonimski avait participé au programme
de séquençage de la levure, un programme européen
auréolé par le séquençage du chromosome 3 réalisé
par un effort multicentrique européen sous la
direction d'André Goffeau. J'ai un grand respect pour Goffeau,
un professeur d'université qui a du faire de l'entrisme dans l'administration
bruxelloise pour faire aboutir ce programme et dont la réussite
fut acquise au grand dépit des Américains. Une autre personne
qui connaît bien la genèse du GREG est Michel Cohen-Solal,
un chercheur de l'unité d'à côté de la mienne
à Créteil qui avait fait, lui, beaucoup plus de génétique
et de biologie moléculaire que moi. Il m'a beaucoup aidé
et je l'ai recommandé à Piotr Slonimski (qu'il connaissait
bien d'ailleurs) pour le GREG. Reste que, pour moi, l'histoire de cet organismes
n'a rien de glorieux. Puis il y a eu une relance, heureusement confiée
à quelqu'un d'extrêmement sérieux, Jean
Weissenbach, autour du Génopole d'Evry. Mais il est dommage
que la France n'ait pas joué un rôle majeur dans les dernières
étapes du programme génome humain.