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| Entretien avec Jean-Claude Kaplan
(Le 27 mars 2002 au CHU Cochin, N. Givernaud & J-F. Picard. Script Anne Lévy-Viet Texte relu et amendé par le pr. Kaplan) |
|
 DR |
Vous
considérez-vous comme un médecin ou comme un chercheur monsieur Kaplan?
Avant tout comme un
médecin. Je suis né de parents médecins et ma
voie fut toute tracée. À l’époque la
médecine se transmettait souvent comme un caractère
mendélien. On me prédestinait à la chirurgie, et
l’internat des hôpitaux de Paris était un passage
obligé. Pendant l’externat je me suis rendu compte que je
n’étais pas fait pour la chirurgie. La médecine des
enfants m’a attiré à la fois pour l’atmosphère
très particulière qui règne dans les services de
pédiatrie, et parce qu’il s’agissait d’un domaine de la
médecine où la biochimie commençait à
être très éclairante. A l’issue d’un internat
essentiellement pédiatrique, en 1961, j’ai finalement choisi de
me consacrer à la recherche sans activité clinique. Il
n’empêche que la formation médicale initiale m’a
profondément marqué. Analyser les mécanismes
biologiques des maladies était aussi une façon de
servir les malades. Cette notion de service m’a toujours habité,
même si ma carrière s’est déroulée loin des
patients.
Comment êtes-vous venu
à la recherche ?
D’abord l’intérêt
pour la biochimie. La "chimie de la vie", il y avait de
quoi faire rêver, surtout que, au cours de mes études
secondaires au lycée Carnot à Paris, j’avais pris
conscience du décalage énorme entre les sciences
biologiques, et les sciences dites exactes (on ne disait pas encore
"dures"). J’ai été encouragé par
Georges Schapira, à qui j’avais demandé conseil au
tout début de mon internat. Il m’avait conseillé
d’acquérir le bagage théorique et pratique qui me manquait
en suivant les enseignements de biochimie à la Sorbonne, et une
formation plus spécialisée à la Faculté de
médecine chez Max-Fernand Jayle. Tout cela était
compatible avec un emploi du temps d’interne, qui, à
l’époque occupait principalement les matinées. Or les
cours de Jacques Monod n’avaient lieu que le matin, et j’ai dû
renoncer à son enseignement, ce dont je ne me suis jamais
consolé. Après l’internat et un travail de thèse de
médecine sur les glycoprotéines urinaires,
effectué dans le laboratoire de M. F. Jayle à la "Nouvelle" Faculté de Médecine (rue des
Saints-Pères), j’ai intégré l’équipe de
Georges Schapira à l’hôpital des Enfants-Malades en 1961.
À cette époque rares étaient les anciens internes
qui choisissaient une carrière de recherche en biologie, aussi
étaient-ils quasiment automatiquement recrutés par
l’Institut National d’Hygiène, devenu par la suite l’Institut
National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm).
Le groupe Schapira
Au lendemain de la
guerre Robert Debré avait confié à son ancien
interne Georges Schapira la mission de fonder un laboratoire de
recherche sur les maladies pédiatriques. C’est là, dans
les locaux vétustes du Pavillon Archambault de l’Hôpital
des Enfants malades, qu’est né ce qui devait devenir "l’école Schapira" . Le noyau fondateur comportait,
autour du patron , Fanny Schapira son épouse, Jean-Claude
Dreyfus, son alter ego, plus jeune de 5 ans, et Jacques Kruh, plus jeune
de 10 ans. Ils étaient tous médecins et biochimistes, et
ils avaient compris l’importance de la biologie moléculaire
naissante pour la médecine, à l’époque fort peu
scientifique. Dans le labo Schapira régnait une ambiance
extraordinaire. On y suivait de très près
l’actualité biologique la plus fondamentale, qui à
l’époque n’était rien moins que la découverte de
l’ARN messager, le déchiffrage du code génétique,
l’élucidation des mécanismes de la traduction… À
travers les liens de collaboration et d’amitié qui les
unissaient aux chercheurs de l’Institut Pasteur (Jacques Monod,
François Jacob, Élie Wollmann, François Gros, etc.) les quatre mousquetaires
collaient littéralement aux progrès de la biologie
moléculaire, bien que les modèles d’étude aient
concerné les procaryotes. Mais, très courageusement ils
tentaient de la transposer à leur modèle de
prédilection Homo
sapiens sapiens. À
l’époque, personne d’autre en France n’avait adopté une
attitude aussi visionnaire, en créant un champ nouveau pour la
médecine : celui de la pathologie moléculaire. Je me
souviens des efforts intenses déployés par G. Schapira
pour démontrer que le RNA messager, dont la
réalité venait d’être concrétisée
expérimentalement chez E. coli par la fameuse expérience de François Gros, existait aussi
chez les Eucaryotes supérieurs. Pour cela des centaines de lapins
ont été rendus anémiques par la
phénylhydrazine pour induire une très forte
régénération érythrocytaire et une crise
réticulocytaire. Des réticulocytes de ces lapins l’ARN
messager de globine était extrait, puis mis en présence
de ribosomes de foie de rat, pour démontrer dans un
système de synthèse acellulaire que la globine
synthétisée était bien celle du lapin.
L’expérience a
marché ce qui prouvait la fonctionnalité de l’ARN messager
dans un système croisé. Elle revêt une importance
historique. Je me souviens de la vénération que le groupe
vouait à Linus Pauling pour sa découverte de
l’hémoglobine S de la drépanocytose, première
maladie moléculaire. Aussi parmi les pathologies
étudiées à l’époque figuraient les
hémoglobinopathies, où se sont si bien illustrés
Dominique Labie et Jean Rosa . Il y avait aussi
la "myopathie", entendez celle de Duchenne. Dans ce
domaine le plus beau titre de gloire de la maison Schapira est d’avoir
découvert l’élévation des enzymes de la glycolyse
(aldolase et lactico-déshydrogénase) dans le sérum
de tous les garçons myopathes , et seulement dans une fraction
des mères transmettrices. Peu après, Ebashi, au Japon,
découvrait l’élévation concomitante de la
créatinephosphokinase (CPK) dans le sérum. En raison de
l’origine essentiellement musculaire de la CPK c’est cette enzyme qui
est passée à la postérité. Il
n’empêche qu’ Ebashi a toujours reconnu que c’était le
groupe Schapira qui avait le premier découvert la fuite de
certaines enzymes vers le compartiment extra-cellulaire.
Avec le recul je
considère évidemment cette époque comme un
âge d’or, qui vit les prémisses d’une médecine
moléculaire. Toute sa vie durant Georges Schapira fut
habité par cette vision. Un véritable esprit pionnier
à la conquête de nouvelles frontières soufflait dans
les 300 m2 du sous-sol de la Clinique Pédiatrique de
l'hôpital des Enfants Malades. Autour du noyau des 4 gravitaient
des chercheurs plus jeunes : Dominique Labie, Jean Rosa, Jean
Démos, Raymond Sadi, Prudent Padieu. C’est de ce creuset que sont
sortis directement ou indirectement tous les grands noms de la biologie
médicale en France. Ça fut donc le berceau du futur
Institut Cochin. Ce fut aussi le terreau qui qui vit grandir les futurs
cadres de la Biochimie et de la Génétique à Cochin
Marc Delpech, Chérif Beldjord et Jamel Cehelly.
G. Schapira, très
impressionné par le concept de maladie moléculaire
inventé par Pauling pour l’hémoglobine S, avait
pensé que la myopathie de Duchenne pouvait être une maladie
de la myosine. Cette hypothèse ne s’est pas
vérifiée. Il n’empêche qu’elle était d’une
remarquable clairvoyance puisque quelques décennies plus tard
on découvrait qu’une forme de cardiomyopathie hypertrophique
était due à des mutations dans le gène d’une
chaîne de myosine. Vers la fin des année 50 les recherches
sur le thème "myopathie" ont été
abandonnées par le groupe, car on était dans une impasse
méthodologique aussi bien que conceptuelle. Les outils
nécessaires n'existaient simplement pas encore, et Schapira, avec
une remarquable lucidité, en prit conscience . Il s'est alors
lancé dans la biologie moléculaire, les synthèses
acellulaires de protéines et dans l'étude des
hémoglobinopathies. Fanny Schapira et Jean-Claude Dreyfus
étaient les enzymologistes du groupe. À l’époque
on découvrait le monde merveilleux des enzymes, et leur
importance en médecine. L’originalité de leur approche
était d’avoir considéré les enzymes, non plus
comme de simples catalyseurs, mais comme des protéines, avec en
particulier leur déterminisme génétique. C’est ce
qui les a amenés à raffiner la méthodologie
d’analyse des protéines, et à aborder l’étude des
maladies génétiques dues à des déficits
enzymatiques ou enzymopathies D’autre part l’existence d’isoformes (les
isoenzymes) spécifiques de tissus ou d’organes ouvraient des
perspectives très innovantes dans le domaine du
développement, de la différentiation, et de la
cancérogenèse. L’étude des perturbations des
profils isoenzymatiques dans les tissus cancéreux permit à
Fanny Schapira de conclure que dans la cellule cancéreuse il
existait une dérépression de l’expression de certains
gènes avec retour à un état fœtal, peu ou pas
différencié. Hypothèse étonnamment
audacieuse dans les années 60-70 et combien en avance sur son
temps.
J’ai eu l’honneur de
travailler sous la direction de Jean-Claude Dreyfus, qui s’est le
premier en France intéressé à une enzymopathie
érythrocytaire, le déficit en G6PD (glucose-6-phosphate
déshydro-génase), enzyme codé par un gène du
chromosome X. Ce fut mon premier contact avec la biochimie
génétique. Par la suite nous nous sommes
intéressé à d’autres enzymopathies
génétiques du globule rouge. Avec les moyens de
l’enzymologie et de la chimie des protéines de l’époque on
s’efforçait de caractériser les mutants. C’est ainsi que
j’ai eu l’occasion de rencontrer Ernie Beutler, le spécialiste
incontesté de ces questions, qui travaillait au City of Hope
National Medical Center, situé à Duarte, une petite
bourgade proche de Pasadena en Californie. J’y ai passé une
année en 1966-67 qui m’a fait découvrir la science
à l’américaine, c’est à dire efficace, solide,
dynamique, dépourvue de la raideur, de l’inertie, je dirai
même de la frilosité qui ont si longtemps
caractérisé la recherche française en particulier
en matière bio-médicale. Cette année passée
aux Etats-Unis fut une illumination durable. Elle s’est située
immédiatement après ma nomination à
l’agrégation de biochimie en 1966 (l’équivalent des PU-PH
non chefs de service d’aujourd’hui). Je fus d’abord nommé
à Rouen, mais obtint une année de disponibilité
pour allez chez E Beutler. Je fus ensuite muté à Paris au
CHU Pitié-Salpêtrière dans le service de Pierre
Desgrez, devenu ensuite celui de Jean-Claude Legrand. Pendant toutes ces
années j’ai pu continuer à exercer mon activité de
chercheur à Cochin. J’y revins officiellement en 1984 où
j’ai eu l’honneur de succéder à Georges Schapira en 1984,
comme Professeur de Biochimie et chef du service hospitalier dit de
"Biochimie B". C’était un héritage
difficile, car la réputation du groupe Schapira auprès de
l’Assistance Publique était exécrable. En effet
l’administration reprochait à ce laboratoire qui comportait de
nombreux hospitalo-universitaires (G Schapira, JC Dreyfus et J Kruh
furent parmi les premiers biologistes parisiens à accéder
au statut mixte d’hospitalo-universitaire instauré par la
réforme Debré), d’être une façade pour une
coupable activité : l’exercice clandestin d’une recherche
médicale, certes originale, de pointe même (par exemple les
premiers diagnostics prénatals; les premiers actes de diagnostic
par biologie moléculaire de maladies métaboliques ont
été effectués dans le laboratoire Schapira à
Cochin), mais qui n’apparaissait pas dans les bilans comptables de
l’hôpital. La biologie médicale innovante n’était
pas l’affaire de l’AP, mais uniquement celle de l’Inserm et du CNRS. Or
l’un et l’autre de ces organismes de recherche pensait exactement le
contraire ! La Direction des Affaires Médicales de l’AP avait
donc décidé qu’après le départ à la
retraite du Professeur Schapira on allait purement et simplement fermer
son service de Cochin. Cette perspective m’a galvanisé, et je
suis allé affronter le redoutable Jean de Savigny avec un
document expliquant que le laboratoire hospitalier avait, l’un des
premiers en France, déjà pris le tournant de la
génétique moléculaire, et qu’il fallait me faire
confiance pour refonder un Service de "Biochimie
Génétique" qui allait enfin "produire des B". J’eus l’impression que Jean de Savigny m’écoutait avec
une courtoisie fortement mêlée de scepticisme. Pourtant
j’eus satisfaction : le sursis nous fut accordé, et avec les
années et le soutien de l’AFM le service est devenu ce qu’il est
aujourd’hui : le grand Service de Biochimie et Génétique
Moléculaire, dirigé par mon successeur, March Delpech avec lequel nous avons fondé l'Association nationale des praticiens de génétique moléculaire.
En 1967, le labo
Schapira occupait encore les 300 m2 du sous-sol de la Clinique
Médicale aux Enfants-Malades. J’étais en Californie,
où j’aurais bien voulu prolonger mon séjour chez E.
Beutler, mais j'ai été rappelé d'urgence par
Georges Schapira qui avait obtenu, grâce au soutien
déterminant de Jacques Monod, un crédit important de la
DGRST pour construire un vaste institut. Il envisageait de s'installer
dans 2000 m2 à l'hôpital Cochin et il me demandait de
revenir avec la liste des instruments utilisés dans le
laboratoire de Beutler. Ainsi naquit l'Institut de Pathologie
Moléculaire (regroupant l’unité 15 de Inserm et le LA 85
du CNRS) qui fut inauguré juste avant les
événements de mai 1968. J’ai vécu le sentiment
d’élation procuré par le passage de 300m2 à 2000
m2. Au printemps 68 Jean Rosa, qui avait tant travaillé pour
l’aménagement et l’équipement de l’Institut quitta le
laboratoire, pour voler de ses propres ailes et créer de toutes
pièces un service de Biochimie moderne à CHU Henri-Mondor,
avec le succès que l’on sait. Je tiens à rendre hommage
à son dynamisme et à sa créativité qui ont
permis à cette greffe à Créteil de prendre, de
grandir et de s’imposer au niveau national et international. Il a su
fonder à son tour une école digne de celle dont il
était issu. Revenons à Cochin : il y eut plus tard une
scission de l’unité Inserm, en unité 15 dirigée par
Georges Schapira, puis par Dominique Labie, et unité 129
dirigée par Jean-Claude Dreyfus, Jacques Kruh dirigeant le
laboratoire CNRS. En 1972, Axel Kahn qui venait de finir son internat
chez J.-C. Dreyfus a intégré l’unité 129
définitivement. Très rapidement s’est établie entre
les deux hommes une relation exemplaire, faite d’admiration, je dirais
même de fascination réciproque. D’emblée Axel Kahn
s’est montré capable et digne de porter très loin et
très haut le flambeau de l’unité, puis de l’Institut.
C’est ce qu’il fit avec la réussite et le panache qu’on lui
connaît. Si bien qu’au départ de Jean-Claude Dreyfus en
1985 c’est tout naturellement lui qui lui succéda à la
tête de l’unité 129. Par la suite l’Institut de Pathologie
Moléculaire devait se fondre dans une structure élargie :
l’Institut Cochin de Génétique Moléculaire (ICGM)
fondé et dirigé par Jean-Paul
Lévy, Professeur d’Hématologie à Cochin, et
Directeur de l’ANRS. Très récemment Axel Kahn lui a
succédé à la tête de l’Institut qui est
devenu Institut Cochin, où les traditionnelles unités
autonomes ont disparu pour faire place à une structure
déprtementale. Plus de 600 personnes y travaillent maintenant, et
bénéficient de communes, parmi lesquelles une magnifique
bibliothèque de péridoiques, issue de celle qui naquit
vers la fin des années 50 dans une minuscule pièce du
sous-sol de la Clinique Robert Debré aux Enfants-Malades.
Revenons un peu en
arrière, comment êtes-vous passé de l'enzymologie
à la génétique moléculaire ?
C’est l’histoire d’une
conversion et d’une reconversion. Pendant la décennie des
années 70, au sein de l’unité 129 de l’Inserm, à
l’Institut de Pathologie Moléculaire de Cochin, Jean-Claude
Dreyfus, et son élève Livia Poenaru
s’intéressèrent les premiers en France aux enzymopathies
lysosomales et à la mise en oeuvre du diagnostic prénatal
enzymologique de certaines maladies métaboliques . Dans ce
dernier domaine la collaboration avec André
et Joëlle Boué (Centre International de l’Enfance), et
avec les obstétriciens de la maternité Port-Royal fut
décisive. En ce qui me concerne, au retour des USA j’ai poursuivi
des travaux sur les enzymopathies érythrocytaires, en cherchant
à caractériser les allèles pathologiques sur des
critères phénotypiques (charge électrique,
modification des cinétiques, propriétés
immunologiques). Je m’intéressais aussi à la localisation
chromosomique de certains de ces locus, ainsi qu’à la mise en
œuvre du diagnostic prénatal de certaines enzymopathies. J’ai eu
la très grande chance de travailler dans ces domaines pendant
de nombreuses années avec Claudine Junien, qui a ensuite
fondé sa propre équipe, et qui a fait la brillante
carrière que l’on sait.
En ce qui concerne les
progrès de la biochimie classique je me souviens d’un certain
essoufflement dans le rythme des progrès. Certes on
découvrait les vertus du séquençage des
protéines, de plus en plus miniaturisé et performant, mais
l’on pouvait se passer de lire Nature ou Science pendant les
périodes de vacances sans passer à côté d’une
grande découverte. Il faut l’avouer les échos des
premiers balbutiements de la génétique moléculaire
vers 1972, l’importance des enzymes de restriction, les premières
"manipulations génétiques", le moratoire de
Berg, la conférence d’Asilomar, ne parvenaient jusqu’à
l’Institut de Pathologie Moléculaire, que très
atténués, ou au contraire exagérés par les
articles alarmistes de la grande presse et les manifestations hostiles
de quelques syndicats de chercheurs. En France dans les laboratoires de
l’Institut Pasteur, à Jussieu, à Strasbourg, une
poignée de chercheurs, que je ne nommerai pas de peur d’en
oublier, surent se lancer très tôt dans la nouvelle voie.
C’est seulement en 1978 que
j’ai été touché par la grâce de la
génétique moléculaire. C’était au
congrès international d'hématologie qui se
déroulait à Paris. Avec ma collègue Dominique Labie
nous avions écouté, médusés, la
conférence d’un chercheur de San Francisco, Y-W. Kan, l'un des
pionniers de la génétique moléculaire
médicale. Il nous montrait noir sur blanc des
délétions du gène alpha-globine dans des
alpha-thalassémies. Il s’agissait de Southern blots,
révélés avec les toutes premières sondes
provenant de gènes de globine, qui figurent parmi les premiers
gènes humains clonés.
Ainsi l’on pouvait "voir" des gènes, c’est à dire les
matérialiser Il suffisait de les découper, et de les
amplifier par clonage bactérien pour en obtenir des
quantités tangibles et purissimes. Le choc ressenti par Dominique
Labie et moi-même fut une sorte de révélation, qui
s’est traduit par une volonté commune de reconversion de la
biochimie des protéines à la génétique
moléculaire. Nous nous sommes donc employé à
introduire la méthodologie et l’infrastructure à
l’Institut. Il fallait aussi apprendre une méthodologie que
nous ne connaissions pas puisqu'auparavant, au laboratoire, on n’avait
jamais manipulé de bactéries ou de plasmides, personne
n'avait purifié d'ADN, ni pratiqué de Southern blot. Ces
lacunes ont été comblées grâce aux
encouragements et à l’aide précieuse fournis par un
collègue et ami, Bob Williamson du Saint Mary's Hospital à
Londres, qui nous a ouvert son laboratoire. Il figure parmi les
pionniers dans le métier, et il peut s’enorgueillir d’avoir
formé un nombre élevé de jeunes
généticiens qui ont acquis ensuite une grande
notoriété partout dans le monde. Je n’avais plus
l’âge d’en être, aussi je me suis contenté de passer
une "quinzaine sabattique" chez Bob, non pas pour
apprendre à manipuler mais pour voir comment était
organisé le laboratoire. De retour chez Schapira,
j'étais convaincu que l'avenir était là et j'ai
fait installer par l’Inserm le premier laboratoire aux normes P2,
exigées à l’époque. A partir des années 1980
tout le monde s’y est mis, et le retard de la recherche
bio-médicale française en matière de
génétique moléculaire, que j’avais perçu au
début à l’occasion de nombreux voyages aux USA, s’est
estompé en une dizaine d’années.
...et aux applications
médicales ?
Pour moi la
génétique moléculaire a d’emblée
représenté un formidable levier qui allait donné un
essor prodigieux à la biologie médicale qui stagnait. Mon
intérêt pour les enzymopathies, pour les diagnostics
moléculaires, pour la cartographie des gènes m’on fait
accueillir cette révolution méthodologique comme une
panacée, capable de nous sortir de l’impasse de la biochimie
classique. Mon ami Bob Williamson a eu aussi une influence
déterminante, et je me souviendrai toujours d’une
conférence littéralement visionnaire qu’il est venu faire
à l’Institut sur le sujet "Perspectives médicales
de la génétique moléculaire". C’était
en 1980… En plus cette même année l’article
de Botstein, White, Skolnick et Davies expliquant la même année que
grâce aux premiers marqueurs génotypiques (les RFLP) on allait enfin pouvoir résoudre
des énigmes médicales aussi redoutables que la myopathie
de Duchenne, la mucoviscidose, la chorée de Huntington, a
achevé de me convaincre. Cette approche (alors appelée
"génétique inverse") consistant à
traquer et identifier des gènes de maladies pour en
déduire la structure et la pathologie de la protéine
correspondante, a parfaitement tenu ses promesses.
Il fallait découvrir
tous les gènes de maladies, faire la cartographie du
génome. A cette époque on parlait peu de génome, et
pas du tout de génomique, seulement de manipulations
génétiques ou de biologie moléculaire. En France,
il y eut deux courants : le premier très fondamental,
était représenté par les équipes
pionnières de l’Institut Pasteur, et de Strasbourg, les
premiers en France à avoir pratiqué des recombinaisons
in vitro, des clonages moléculaires. Le deuxième courant
plus orienté vers la médecine, était animé
par les élèves de l’école Schapira, comme Jean Rosa et son école à
Créteil, et à Cochin par Axel Khan et moi-même.
Parmi les internes qui ont défilé dans le service, on peut
citer Daniel Cohen, Jean-Michel Heard,
Christian Bréchot, Arnold Munnich). La fin de la
décennie 80 a été marquée par la
découverte du gène de la myopathie de Duchenne par
l’équipe de L Kunkel. Dans le laboratoire nous avons tout de
suite travaillé sur cette maladie avec les sondes du gène
de la dystrophine. Nous avons été les premiers en France
à nous occuper de "dystrophinopathies" (myopathies
de Duchenne et de Becker), tant au plan diagnostique qu’au plan
fondamental. Je me souviens encore avec émotion du premier cas de
délétion du gène de la dystrophine visualisé
par Southern blot par un jeune chercheur. C’était en 1987. Le
chercheur s’appelle Jamel Chelly, qui devait s’illustrer ensuite en
effectuant le premier l’analyse des transcrits de la dystrophine par
RT-PCR. et découvrir le phénomène de la «
transcription illégitime". Cela lui valut d’être
intégré sans coup férir au CNRS, puis d’être
pris comme "post-doc" chez Tony Monaco à Oxford
(ce fut son premier). De retour en France il a effectué la
brillante carrière que l’on sait. Il vole depuis longtemps de
ses propres ailes, ayant fondé un groupe particulièrement
actif dans le domaine des bases moléculaires des retards mentaux
liés au chromosome X. A cette époque, au sein de
l’unité 129, avec Nathalie Vincent et Hélène
Gilgenkrantz, et sous la houlette d’Axel Kahn nous faisions en
collaboration avec l’équipe de Michel Perricaudet la
première expérience de thérapie génique
chez la souris par transfert de mini-dystrophine au moyen d’un vecteur
adénoviral. L’expérience réussit mais montra
d’emblée les limites de la méthode , et pour nous la
cause était entendue dès 1993 : la thérapie
génique par injection intra-musculaire d’une minidsytrophine
vectorisée dans un vecteur adénoviral n’était pas
la voie à poursuivre.
Parallèlement à
cette activité de recherche, nous avons déployé au
fil des années une activité de diagnostic
moléculaire de plus en plus sophistiqué des
dystrophinopathies (au niveau, DNA, RNA et protéine). Cela n’a
été possible que grâce à des collaboratrices
d’exception, Dominique Récan et France Leturcq et leur
équipe de techniciens. Sans elles nous n’aurions pu devenir
centre de référence national, auquel on s’adresse
même des Etats-Unis Cette activité, qui représente
un peu le fer de lance du laboratoire hospitalier, a
éclairé la voie pour les nombreux autres diagnostics
moléculaires qui ont été mis ensuite sur pied
(hémoglobinopathies, hémophilie, mucoviscidose, X-fragile,
chorée de Huntington, amyloses héréditaires etc..)
maintenant sous la responsablité de Marc Delpech et
Chérif Beldjord. Mais je n’oublie pas que rien n’aurait
été possible sans le nerf de la guerre, qui a
été fourni un peu (et pas très longtemps) par
l’Inserm), et beaucoup et longtemps par l’AFM, et finalement, non sans
mal, par l’AP. J’y reviendrai.
Le Centre d'étude du
polymorphisme humain
J'ai connu le CEPH dès
son début en 1982. C’était l’époque où
Daniel Cohen a rejoint Jean Dausset qui
venait de bénéficier d’un legs important provenant d’une
de ses malades, amateur d’art éclairée qui collectionnait
les tableaux, entre autres de Balthus. A cette époque Jean-Marc
Lalouel, et son élève Marc Lathrop s’intéressaient
aux analyses de linkage, et mettaient au point des programmes de calcul
de lodscores pour la cartographie génétique. Cécile
Julier, brillante normalienne, étudiante de J-M Lalouel , qui a
fait son chemin depuis, fit ses premières armes chez nous. Je
rencontrais souvent les fondateurs du CEPH, dont j’ai vécu
création du CEPH comme un moment de grande excitation, notamment
lorsque Ray White (Salt Lake City) accepta de collaborer. Ceci me permit
de faire la connaissance, sur le tard, de Jean Dausset. Ce fut l’un
des premiers en France à comprendre l’importance de la
génomique, et la nécessité de travailler en
consortium. Il mit donc sa très grande notoriété au
service de l cause génomique.
Personnellement, j'ai
été impliqué dans la cartographie du chromosome 22,
l’un des chromosomes les plus courts. Je me flatte d’avoir accueilli
dans le groupe pendant un an le grand Albert de la Chapelle,
cytognéticien finlandais de renom qui voulait s’initier à
la génétique moléculaire. En collaboration avec André Boué et son épouse ainsi qu'avec Gilbert Lenoir, nous avons abordé avec
succès l’étude des lymphomes de Burkitt avec translocation
8 ;22 en démontrant par hybridation in situ que la cassure se
situe en plein milieu du locus du gène de l chaîne lambda
des immunoglobulines (sur le chormosome 22) J’eus l’honneur de servir
plusieurs fois comme responsable de comité (chromosomes 20, 21,
22) dans les conférences "Human Gene Mapping" qui
se réunissaient tous les deux ans, notamment à Helsinki en
1985, puis en 1987 à Paris, en 1989 à Yale, en 1991
à Londres. Le chromosome 22 a donné lieu au montage d'une
structure qui a précédé le Human Genome Project américain, elle devait nous
permettre de cartographier tous ses gènes. Les deux
décennies 1980 et 1990 ont été l’époque la plus
bouillonnante de ma vie professionnelle, avec la révolution
génétique, la réorientation du service hospitalier
devenu "service de Biochimie génétique", mon
engagement au sein de l’AFM, l’enseignement de la
génétique moléculaire dans tous les cycles des
études médicales, avec notamment la création en
1988 d’un certificat de maîtrise de Biologie moléculaire
qui a attiré beaucoup d’étudiants, bien que les cours
aient lieu le samedi matin., la rédaction avec Marc Delpech du
manuel "Biologie moléculaire et médecine",
un travail très enrichissant, où nous avons formé
un tandem très complémentaire. Enfin il y eut
l’installation du service hospitalier et de la banque de cellules dans
des locaux nouveaux au Pavillon Cassini de l’Hôpital Cochin. Sur
le plan des retombées de la révolution
génétique, ça a été une grande
époque. En matière de découverte de gènes de
maladies, et plus généralement dans le domaine de la
génomique , les avancées se faisaient à grands pas,
et cette fois il ne s’agissait plus de manquer un seul numéro de Nature ou de Science.
La question du transfert
Je me suis toujours
intéressé au transfert des technologies, qui se trouve
à mi-chemin entre la recherche fondamentale et la routine
hospitalière. Cela consiste à faire passer les acquis
cognitifs et expérimentaux des biologistes fondamentaux aux
applications diagnostiques et thérapeutiques, et ceci le plus
rapidement possible, afin d’en faire bénéficier sans
délai les malades. Cela ne correspond pas tout à fait
à la recherche clinique puisqu'on qualifie ainsi toute recherche
faite directement sur les malades. Le transfert, c'est par exemple :
découvrir un gène de maladie, et dès le moment
où il est repéré, séquencé,
étiqueté mettre au point des outils pour dépister
les mutations en cause, analyser les produits d’expression du
gène muté (transcrits et protéines) et faire
entrer ces outils dans la pratique hospitalière. Pour
réaliser ce genre de chose, il faut à la fois être
rompu à la recherche fondamentale et être
sensibilisé à l'intérêt médical de la
recherche. Mais on constate que cette ambivalence est difficile à
faire partager aussi bien à l'Inserm qu'à l'Assistance
Publique. Car la dichotomie entre recherche fondamentale, non
appliquée, donc "noble", et recherche clinique,
entachée de trop d’humanité, donc "non noble", est encore solidement ancrée dans les mentalités.
Pourtant je rends grâce à Philippe Lazar, directeur
général de l’Inserm, d’avoir toujours refusé cette
opposition factice. Donc à partir de 1982 j'ai senti que nous
étions mûrs pour introduire la génétique
moléculaire à l’hôpital, et j’ai lutté en
faisant le siège de l'Assistance Publique et de l'Inserm. Je
crois que j’ai été entendu. Par exemple lorsqu’en 1984 la
découverte du gène de la myopathie de Duchenne apparut
comme étant inéluctable à terme (ce fut en 1986),
j’ai demandé à l’Inserm des moyens exceptionnels en
personnel pour faire face aux besoins en matière de diagnostic.
Je les ai obtenus et pu ensuite repasser le ballon à l’AP, tout
cela avec l’aide précieuse de l’AFM.
Une banque de cellules
immortalisées
La technique de
l'immortalisation des lymphocytes circulant par le virus d'Epstein Bar
est née aux USA vers la fin des années 60. Cela consiste
à rendre immortelles les lymphocytes mûrs circulants qui
retrouvent une éternelle jeunesse et, redevenus lymphoblastes,
peuvent se multiplier indéfiniment. Ces cellules constituent une
source inépuisable de matériel génétique.
C'est Gilbert Lenoir qui a rapporté cette technique des
Etats-Unis et l’a implantée au CIRC (Lyon). Elle fut ensuite
reprise en France par de nombreux laboratoires, en particulier celui d’André Boué, puis sur une
échelle semi-industrielle au CEPH. Je rêvais d'avoir des
facilités pour faire ces cellules à l’hôpital afin
de pérenniser le matériel génétique de
malades atteints de maladies génétiques graves, ce qui
implique d'avoir un laboratoire bien équipé avec un
minimum de confinement pour les virus. Au début il fallait
demander ce service à d’autres structures non
hospitalières, comme celles de Gilbert Lenoir au CIRC,
André Boué (au Centre International de l’Enfance), Marc
Fellous (Institut Pasteur) . Mais on ne pouvait se satisfaire d’un
système reposant entièrement sur la bonne volonté,
et les finances, des amis . Je me tournais donc vers l’AFM en 1987 pour
lui demander de financer un petit laboratoire (35 m2) dans un local
prêté par le Direction de l’Hôpital Cochin et
situé dans le cloître Port-Royal. L’AFM, riche de son
premier Téléthon, accepta et ainsi naquit la 'Banque du Cloître'.
Faut-il centraliser la
recherche en génétique médicale ?
Je me suis un jour gentiment
accroché avec l'actuel directeur de l’Hôpital
Européen Georges Pompidou (HEGP), M Omnès, qui nous
décrivait son projet d’hôpital entièrement
robotisé où les labo de biologie seraient dirigés
par des polytechniciens non-médecins. Pour moi, la
démédicalisation de la biologie, pratiquée dans des
usines, les fameux "plateaux cliniques",
supervisées par des ingénieurs n’entendant rien aux
malades et pas grand chose aux maladies, était le commencement
d’une déshumanisation de la médecine. Pourtant, pour les
administrateurs rien n’est plus tentant que de se laisser aller à
cette réification de l’acte médical, sous prétexte
d’efficacité, de rentabilité, de concentration de moyens,
de marketing, en un mot d’économies. Et puis ce faisant on peut
réduire le pouvoir des médecins à l’hôpital,
toujours perçu comme une féodalité… Cela dit
l’AP/HP est l'objet d'attaques de tous côtés. Un
collègue, Philippe Even, une fois à la retraite, a
écrit un livre-pamphlet pour stigmatiser le gigantisme et la
paralysie de l’administration hospitalière parisienne. Même
si la charge est sévère, voire cruelle, elle ne manque pas
de justesse. Il semble que les critiques viennent maintenant de tous
les côtés, avec des arguments tantôt médicaux,
tantôt purement économiques. Tout cela pourrait bien
aboutir au démantèlement de la citadelle AP/HP. Comme il
n’est pas question en France de réformer l’ administration en
extirpant le cancer bureaucratique qui l’infiltre, on propose
déjà de jeter le bébé avec l’eau du bain,
c’est à dire de tout casser, pour faire jouer la concurrence,
et faire du profit. 'Messieurs les urgentistes on ne vous demandera plus de sauver des
vies, mais d’équilibrer vos comptes, voire de rapporter de
l’argent !'
Pourtant
j’ai connu des administratifs compréhensifs, soucieux de
promouvoir le progrès médical ; des êtres humains
intelligents, sensibles et pénétrés de la notion
de service public. Il y en a plus qu’on n’imagine. Mais ils sont tous
dans les Hôpitaux, au charbon. Dans les couloirs tristes du
siège, avenue Victoria, on n’en rencontre guère.
À Cochin nous avons bénéficié d’une entente
exceptionnelle avec l’équipe de direction, qui nous a
accordé une bonne dotation en budget, et en personnel. Ceci
nous a permis de constituer une sorte d’oasis où l’on pratique
les diagnostics moléculaires les plus difficiles, notamment pour
les cas où les autres laboratoires avaient échoué
C’est ce que j’appelle de la 'lutherie moléculaire', car nous ne sommes pas robotisés, nous travaillons au
cas par cas et nous passons des heures voire des journées
entières à débrouiller un diagnostic
prénatal ou un conseil génétique
particulièrement délicat. Nous ne travaillons pas
à la chaîne. Mais je ne sais pas combien de temps cela va
durer. J'ai conscience que nous sommes à contre-courant de la
tendance actuelle. Aujourd'hui, on voudrait centraliser tous les ADN
dans un seul laboratoire en France, voire en Europe. En fait chaque
gène a ses particularités, vous ne pouvez pas imaginer
une stratégie commune de diagnostic pour tous les gènes.
L'Association Française
contre les Myopathies
Les vingt dernières
années ont été dominées par mes relations
avec l'AFM. C’était un retour aux sources puisqu’en revenant aux
myopathies, je reprenais une thématique où l’école
Schapira s’était beaucoup investie trente ans plus tôt.
À l’Institut, seul Jean Démos avait continué cette
thématique. Son dévouement au service des malades
était admirable, et longtemps il fut en France le seul
médecin assez courageux pour assurer une consultation
exclusivement vouée aux myopathes, essentiellement de type
Duchenne. Malheureusement entre 1960 et 1980 personne ne savait comment
imaginer un traitement rationnel de cette maladie à laquelle on
ne comprenait rien. Jean Démos essayait avec des moyens
très limités de vérifier l’hypothèse d’une
origine vasculaire du processus dystrophique. Mais même si l’on
s’accordait à reconnaître l’importance de son travail
auprès des familles, personne à l’Institut ne croyait aux
pistes scientifiques qu’il poursuivait. Georges Schapira moins que
quiconque, et ce fut la source des seuls conflits internes que j’aie
connus à l’Institut. Finalement Jean Démos est parti pour
diriger un centre de recherches sur les myopathies spécialement
créé pour lui par la Croix Rouge à Meaux. Il
était en rapport avec les deux associations concurrentes de
familles de myopathes, dont une seule a survécu, l’AFM actuelle,
emmenée par Bernard Barataud. En
1982, parallèlement à mes démarches auprès
de l'Inserm et de l'Assistance Publique, j'avais demandé à
rencontrer les nouveaux dirigeants de l'AFM, Bernard Barataud, Michel
Pignolet et René Cadoret. Je me
souviens les avoir reçus dans mon bureau au CHU Cochin et leur
avoir expliqué les espoirs de découverte du gène
de la myopathie de Duchenne par l’approche de la
génétique inverse. J’ajoutais que Bob Williamson avait
déjà réussi à encadrer le locus morbide
entre deux marqueurs. À la suite de quoi Bernard Barataud m'a
déclaré n’avoir rien compris à mes histoires de
lodscore, tout en affirmant qu’il avait compris que cette nouvelle
approche méritait d’être prise au sérieux. Quand je
l'entends aujourd’hui expliquer aux journalistes l’intérêt
de ce type de recherche, je me rends compte qu'il a dû
être mon meilleur élève ! Depuis cette entrevue je
suis entré à l’AFM comme on entre en religion. Du conseil
scientifique où j’ai succédé à Georges
Schapira j’ai pu suivre de l’intérieur, pendant près de
vingt ans, l’essor de l’Association, sous la direction visionnaire de
Bernard Barataud. Avoir vécu la période de l’âge
d’or de la génétique moléculaire (1980-2000)
pendant ces années de compagnonnage représente le sommet
de mon existence.
Il y avait la science :
l’exaltation de la traque réussie des gènes de maladies,
- avec notamment l’identification du gène de la myopathie de
Duchenne par Lou Kunkel et ses jeunes post-doc Tony Monaco et Michel
Koenig-, les progrès du diagnostic et du conseil
génétiques, les percées de la génomique,
avec en filigrane l’espoir que l’identification des gènes
fournirait ipso facto des pistes thérapeutiques.
Il y avait les hommes : le
dévouement sans bornes des gens de l’AFM, celui des parents de
myopathes, celui des scientifiques qui se mobilisaient pour la cause.
Ils sont trop nombreux pour que je les cite, mais je voudrais indiquer
deux figures hors du commun : celle bien connue de Bernard Barataud,
dont le charisme déplace les montagnes ; celle, pas du tout
médiatisée, de Robert Manaranche,
chercheur en myologie, qui une fois à la retraite fit des
merveilles comme Directeur scientifique, puis comme conseiller
particulier du Président. Si je prétends avoir pu
aider quelque peu l’AFM, celle-ci me l’a bien rendu. Elle a soutenu nos
projets sans relâche, et sans son aide les laboratoires du
pavillon Cassini de Cochin (Biochimie et Génétique
moléculaire et Banque de cellules) n’existeraient pas.
En 1987, Bernard Barataud
organisait son premier "Téléthon". Il
attendait au mieux cinq millions, mais il en a réuni dix fois
plus, c'est-à-dire autant que le Téléthon
américain. Le lendemain, il nous a réunis d'urgence, un
peu inquiet devant l’énormité de la manne inattendue.
Fallait-il fonder un grand institut ? ou bien diversifier les
opérations ? Il adopta une solution intermédiaire en
donnant la priorité à deux projets immobiliers
destinés à deux mal-logés notoires : Michel Fardeau
et moi-même. Michel était très à
l’étroit rue du Fer à moulin. Son relogement fut
l’occasion de créer le magnifique Institut de Myologie que tout
le monde connaît. Il faut bien savoir que sans le
Téléthon il n’aurait jamais pu voir le jour. Quant
à nous nous n'avions pas de locaux hospitaliers ici à
Cochin, puisque le laboratoire s’était développé
sur 90 m2 à l’Institut, dans des murs universitaires et une
structure Inserm/CNRS. C’est ainsi que put être montée
l’opération Cassini, consistant à aménager en
laboratoires AP des locaux vétustes anciennement utilisés
comme foyer d’infirmières . En 1988 au cours d'un déjeuner
que je qualifierai d'historique, Bernard Barataud a annoncé
à Monsieur Choussat le directeur de l'Assistance Publique qu'il
donnait six millions de francs pour notre labo et il l'a convaincu de
mettre autant, sinon plus. De plus l'AFM proposait à l’AP de
payer entièrement la réinstallation de la banque du
cloître au 1er étage du pavillon Cassini lui permettant de
passer de 35 à 220 m2. Pendant deux ou trois ans, l'AFM a
payé le personnel, les réactifs puis, progressivement,
elle a fait pression sur l'Assistance Publique pour qu'elle reprenne les
choses à son compte, ce qu'elle a fait, mais un peu à son
corps défendant.
Le mode de financement de l'AFM
Contrairement à
certains collègues qui considéraient que c'était
à l'Etat de donner l'argent nécessaire au
développement de la génomique médicale, je n'ai
jamais trouvé que l'appel de l’AFM à la
générosité publique était une chose
indécente. Ses dirigeants sont tous des parents de myopathes
très motivés, des gens qui ont le feu sacré et qui
ont arrêté toute autre forme d'activité pour
s'occuper d’une juste cause. L’argent collecté est utilisé
selon des procédures très transparentes et très
bien contrôlées.
On dit que vous n'avez
été que modérément enthousiasmé par
le lancement du Généthon ?
Tandis que Bernard Barataud
nous installait dans un grand laboratoire à Cochin, et qu’il
finançait la construction de l’institut de Myologie à la
Pitié-Salpêtrière, il a compris qu'il pouvait faire
quelque chose de bien plus grand qui s'appellerait le
Généthon. Ce faisant il voulait passer à
échelle industrielle, manifestant là une
préfiguration extraordinairement clairvoyante de ce que l’on
appelé ensuite la "big science". Il y avait
été fort habilement incité par Daniel Cohen et par Jean Weissenbach. En fait, ce projet est
né au bon moment car Bernard Barataud pensait qu'on pouvait faire
avancer la recherche dans certains domaines avec des moyens
énormes, ce qui s'est révélé pertinent pour
faire la cartographie du génome. Comme c'était aussi
l'idée de Daniel Cohen, il y a eu une synergie formidable et ils
ont pu créer des grands laboratoires où l'on faisait
fonctionner des robots. Il y a eu une logique très forte dans
cette entreprise. Je dois reconnaître que lorsque Barataud a
proposé le Généthon au comité scientifique
de l'AFM, tout le monde était sceptique. Je le reconnais, mon
propre scepticisme était caractéristique de la
frilosité d'un chercheur académique, qui n'avait ni
goût, ni aptitude pour la recherche industrielle ou la
robotisation. Mais j'ai rapidement vu que je me trompais.
À l'origine du
Généthon, il y a donc eu un triumvirat de locomotives,
Daniel Cohen, Jean Weissenbach puis Charles
Auffray. Même s’il y a eu quelques mécomptes en
particulier dans le programme de séquençage de toutes les
séquences codantes, le Généthon a pleinement
réussi en produisant, avant les Américains, les
premières cartes génétiques et physiques du
génome humain. Ce faisant il a ramené la France dans le
peloton de tête de la recherche internationale en
génomique. Tous les grands centres de génomique qui se
sont créés par la suite se sont inspirés de cette
réalisation extraordinairement en avance sur son temps. Sans
cette initiative il n’y aurait pas eu tout ce qui s’en est suivi sur le
site Evry : le Génoscope, le Centre de Génotypage, la
Génopole.
Les limites de la
bio-informatique
Bien sûr qu'il faut de
la bio-informatique dans la recherche. Il n’y a qu’à voir ce qui
se fait au NCBI, et dans quelques grands centres. L’affluence des
données de tous ordres, en particulier génomiques,
nécessite le recours quotidien à l’informatique. Mais
j’aurais voulu que les bio-informaticiens aient aussi une formation
médicale, ou au moins biologique. Ceci leur permettrait de se
mettre à la portée des utilisateurs, et
d’appréhender les vraies questions avant de proposer des
réponses orphelines.
Que doit-on penser des
thérapies géniques ?
Durant ces vingt
dernières années, l'AFM a fait rêver les familles de
malade. Or si un rêve s'est réalisé, c’est celui de
l’identification de la quasi-totalité des gènes de
maladies monogéniques. Mais ce qui compte pour les malades, ce
sont les traitements. Au départ tout le monde reconnaissait qu'on
ne pourrait pas traiter rationnellement la myopathie de Duchenne sans
connaître le gène et la protéine et leur pathologie.
Ceci dans une logique cartésienne : comprendre pour soigner.
Bernard Barataud avait compris cela. Lui et toute l’équipe
dirigeante de l’AFM pensait que dès que nous aurions le
gène, nous aurions dans la foulée les solutions
thérapeutiques. Tout simplement en apportant au malade une
version normale du gène défectueux. Que le gène de
la dystrophine soit gigantesque (2,7 Mb), que même sa forme
miniature le cDNA pose encore des problèmes de taille (11 kb),
que la protéine en question soit une protéine de structure
qui doit être produite dans tous les muscles, avec une
priorité pour le cœur et le diaphragme etc… peu importait. On
avait bien réussi à découvrir le gène, on
N’AVAIT QU’À… C'est la raison pour laquelle le
Téléthon a misé sur cette idée
fondamentalement fausse, mais très médiatique (n’a –t-on
pas parlé il n’y a guère d’ "ADN médicament
» ?) que la thérapie génique serait la
panacée. Comme le séquençage du génome
devait déboucher sur la connaissance de tous les gènes, on
pourrait dans la foulée traiter toutes les maladies
génétiques. Malheureusement il n’y a pas de foulée.
Il est maintenant clair que la logique de déchiffrage du
génome et celle de la découverte des thérapeutiques
sont fondamentalement différentes. La première logique est
linéaire et déductive, et est essentiellement une affaire
de moyens logistiques. En revanche la démarche
thérapeutique n’obéit pas à une logique univoque.
Si Bertrand Jordan a pu intituler, -avec
beaucoup de bonheur-, son histoire du déchiffrage du
génome humain "Chronique d’une séquence
annoncée" , personne malheureusement n’écrira
jamais de "Chronique d’un traitement annoncé". Si
je voulais être pédant, je dirais qu’il y a entre les deux
un saut épistémologique. Or personne n’aurait osé
proféré pareille énormité en 1986 ,
année de la découverte du gène de la dystrophine.
La thérapie génique au sens classique du terme n’a
toujours pas fait ses preuves malgré les milliers de travaux et
les centaines d’essais cliniques. Ce n’est en tout cas pas une affaire
aussi simple qu’on l’a cru au début. Dans la troisième
édition de notre livre , il n’y a pas grand chose à
rajouter en matière de thérapie génique par
rapport à la seconde édition vieille de dix ans. Sinon que
le palmarès de la thérapie génique se limite
à douze malades, des "enfants-bulles" atteints
d’un déficit immunitaire congénital qui ont
été guéris par Alain Fischer parce que les cellules corrigées ex vivo par transgenèse
avaient un avantage sélectif et pouvaient proliférer. Deux
d’entre eux ont développé un lymphome par
mutagenèse insertionnelle ayant obligé à suspendre
le programme. Si les scientifiques
reconnaissent que des choses extraordinaires ont été
réalisées sur le plan de la cartographie et du
séquençage, ils savent que sur le plan des
thérapeutiques, cela risque de mettre un temps
considérable, en tout cas sans commune mesure avec le temps qu’il
a fallu pour conquérir le gène de la dystrophine (5 ans en
tout et pour tout !). Que faire à présent avec l’espoir
des familles ? Comment leur dire que, maintenant que le génome
est déchiffré, la recherche va changer de vitesse, dans le
sens du ralentissement ? Comment leur expliquer qu’il faut explorer
toutes les pistes, "Look under every rock" comme disent
les anglais ? Je l'ai dit depuis longtemps, le séquençage
c'est l'homme unidimensionnel, il fallait aller de A à Z, c'est
une question de temps et de moyens. Pour les médicaments, il
faut comprendre le mécanisme, ce qui demande beaucoup
d'intelligence et de patience. Nous traversons une période
très difficile dominée par le "blues" des
chercheurs et le désarroi des familles.
"Il vaut mieux parler
de traitements dérivés de la connaissance des gènes"
En anglais c’est plus facile
à dire "Gene-based
Therapy". C'est-à-dire, tout traitement qui consiste à utiliser un
savoir accumulé par la connaissance d'un gène. Il y a la
thérapie "par" le gène et la thérapie
"du" gène. On peut faire de la correction de
mutation et il faut le faire dans toutes les cellules où cela est
nécessaire ou au moins dans une proportion importante. On peut
aussi utiliser la connaissance du gène pour déduire les
interactions protéiques et les cascades métaboliques, des
voies de signalisation et trouver des médicaments
appropriés. Il s’agit donc de trouver des cibles, et l’on rejoint
ici la stratégie générale de la recherche
pharmacologique des grands groupes industriels. Le plus bel exemple de Gene-based Therapy qu'on puisse donner est celui de la
leucémie myéloïde chronique, une maladie
génétique acquise, avec une translocation entre le
chromosome 22 qui porte le gène BCRet le chromosome 9 qui porte le
proto-oncogène ABL, codant pour une kinase. Il en
résulte un gène chimère et partant une
protéine chimère dont l'activité kinasique est
dérégulée. La cellule devient alors
cancéreuse. Sachant cela on a cherché et trouvé
des molécules capables d’inhiber seulement la kinase
chimérique , comme le fameux STI 71 ou "Glivec" qui
guérit à près de 100% les leucémies
myéloïdes chroniques.
Les cellules souches
C'est a priori un
problème complètement distinct des thérapies
géniques puisqu'il s'agit de cytothérapies. Il y a un
certain nombre de maladies génétiques qui peuvent
êtres guéries par une transplantation médullaire de
moelle compatible. Cela existe depuis longtemps. Dans ce cas, il n'est
pas important de savoir de quel gène il s'agit puisqu'on va
remplacer une moelle pathologique par une moelle normale. Les greffes de
moelle ont été réalisées dès les
années 1960 par Georges Mathé, par exemple chez des
individus victimes d’irradiation accidentelle, mais ce n'était
pas de la thérapie génique. Mais maintenant qu’on a
trouvé qu’il existe non seulement chez l’embryon, mais dans des
organismes adultes des cellules qui sont des précurseurs
pluripotents capables de se différencier en n’importe quel tissu,
on est tenté de les utiliser pour de la réparation, ou
plutôt de la reconstitution de tissu ou d’organe. Ceci pose de
multiples problèmes, d’abord pour l’obtention de ces cellules
(c’est ici qu’intervient la notion de clonage thérapeutique si on
part d’embryons), ensuite pour leur tolérance immunologique.
L’idéal serait de travailler avec les propres cellules du sujet
après avoir corrigé l’anomalie génique responsable
de sa maladie. C’est ici que les deux problématiques se
rejoignent : cytothérapie et thérapie génique ex vivo. Cela vient d’être
réalisé chez des souris dans le laboratoire de Jaenisch
(Rideout et al, Cell, mars. Cette expérience a
consisté à faire un clonage thérapeutique par
transfert de noyau de souris atteintes de déficit immunitaire
(homozygotes Rag2-/-), et sur les cellules ES obtenues à corriger
le gène Rag muté par recombinaison homologue ex vivo. Les cellules ES corrigées ont
ensuite repeuplé la moelle de la souris donneuse de noyau en
produisant des lymphocytes B et T. Cette grande première dans
l'histoire de la médecine remet sur le tapis le problème
éthiquement épineux du clonage thérapeutique.
Le Centre national de
séquençage et le Centre de génotypage
Bernard Barataud est l’artisan
des deux opérations, et, avec le concours de Robert Manaranche,
il a réussi à convaincre les pouvoirs publics. Il faut
dire qu’à l’époque le Ministère de la Recherche
était confié à Hubert Curien, qui fut un grand
ministre avec une vision de l’avenir. C’est à Jean Weissenbach, -
un grand scientifique qui reste pour moi l’artisan principal des
succès de Généthon 1-, que fut confiée la
tâche de diriger le Centre national de séquençage
(CNS). Quant à Daniel Cohen il est parti dans le privé,
chez Genset. Jean Weissenbach n’était pas très favorable
à une installation du CNS à Evry, qui, il faut bien le
dire, est isolé des structures académiques. Mais Bernard
Barataud tenait beaucoup à la création d’une
Génopole à Evry, où se trouvaient
déjà le siège de l’AFM, le Généthon,
et où commençaient à sortir de terre les
entreprises de biotech.. La création du Centre National de
Génotypage (CNG) à côté du Centre national
de Séquençage a complété cette
énorme opération. Robert Manaranche y a joué un
rôle déterminant en réussissant à faire
revenir Mark Lathrop d'Oxford. Le grand rêve de Bernard
Barataud était de compléter le site par une
université, ce qui a effectivement été
réalisé.
L'avenir de l'AFM
Personnellement, je suis
resté dans les meilleurs termes avec les dirigeants AFM,
même si je ne me prive pas de les mettre en garde contre la
dérive bureaucratique. Celle-ci est peut-être un
phénomène inéluctable si l’on dépasse une
certaine taille, et que les budgets deviennent colossaux. Avec le
succès croissant du Téléthon, la structure n’a
cessé de s’agrandir, et l’AFM est devenue une sorte de
ministère–bis de la recherche, avec sa rigidité et son
risque de sclérose. Ce n’est pas sa vocation. Au contraire elle
est là pour assouplir, accélérer les
procédures, tenir compte du temps qui passe plus vite pour les
parents de myopathes que pour quiconque. Comme l'AFM est amenée
à gérer des sommes considérables, elle a dû
créer des structures administratives et financières
impeccables. Je suis un peu nostalgique de l’esprit pionnier qui
régnait quand l’AFM n’était pas encore une entreprise. La
cartographie du génome, son séquençage et la chasse
aux gènes de maladie étaient des thèmes
incontestables et mobilisateurs. À présent le thème
mobilisateur concerne "les" thérapeutiques. Mais il faut sortir de
la thérapie génique dure et pure, et s’ouvrir à
toutes les stratégies possibles, y compris à la recherche
de cibles nouvelles par criblage à haut-débit de nouvelles
molécules. Or cela les grandes compagnies pharmaceutiques l’ont
très bien compris, et se sont organisées pour une
recherche très automatisée. Mais ici les enjeux
économiques de cette stratégie du top-down sont énormes. Or le
marché des maladies génétiques est
particulièrement étroit. Que dire alors de
médicaments qui seraient ciblés sur un type particulier de
mutation (allele-based therapy) ! C’est pourquoi l’AFM mène une
action très importante de lobbying (au sens noble du terme) en
faveur des maladies dites "rares" et des
médicaments dits "orphelins". Elle est même
à la pointe du combat et entraîne toutes les autres
associations. Ceci dit je suis d’une génération qui a eu
la chance de vivre la grande révolution génétique
depuis la double hélice jusqu’au séquençage complet
du génome humain. Je devrais m’en contenter, mais comme on en
veut toujours plus je voudrais voir maintenant se profiler des espoirs
thérapeutiques sérieux.
Quelques publications
'Genomics
and medicine: an anticipation. From Boolean Mendelian genetics to
multifactorial molecular medicine'. J. C. Kaplan, C. Junien, CRAS, 2000
'La tentation de l'aparteid génétique', D. Benoit Browayez, J. C. Kaplan, Le monde diplomatique, mai 2000
'Genomics and medicine: hopes and challenges', J. C. Kaplan, Gene Therapy, 2002
'Quelle valeur accorder aux prédications de risques pour les maladies
multifactorielles?', Société Française de Génétique Humaine, mars 2010