| Centre d’immunologie Inserm-CNRS de Marseille-Luminy (CIML) 1974 voit la construction d’un premier bâtiment de 2 000m2, qui accueille l’unité de recherche Inserm 136 délocalisée à Marseille, unité que dirigeait François Kourilsky à l’hôpital Saint-Louis. Il est accompagné de chercheurs dont Claude Mawas, Pierre Golstein, Michel Pierres…, rejoignant à Marseille l’équipe de Michel Fougereau et Michel Delaage. Cette structure devient en 1976 le Centre d’immunologie Inserm-CNRS de Marseille Luminy (CIML). C’est l’un des principaux instituts de recherche fondamentale en immunologie d’Europe, occupant 5 000 m2 de locaux répartis en deux bâtiments. Cent cinquante chercheurs,
ingénieurs, techniciens et étudiants travaillent à l’élucidation des
mécanismes fondamentaux de la réponse immunitaire autour de trois
grands axes : l’immunologie fondamentale, la génétique et la biologie
cellulaire. Le centre est largement tourné vers l’extérieur, la moitié
de ses publications fait l’objet d’une collaboration avec d’autres
laboratoires français et internationaux. Un des objectifs principau de
son activité consiste à articuler les produits de ses recherches avec
les attentes du secteur industriel dans le domaine du transfert de
technologies (Immunotech) et en liaison avec des entreprises
pharmaceutiques (Roussel - Uclaf, Sanofi recherche, Boehringer -
Mannheim, Zenaca ...).
En 1980, un autre bâtiment
est affecté à l’Inserm sur le site de Luminy pour y loger, en
particulier, une de ses filiales, Immunotech. Au rez-de-chaussée se
trouvait le secrétariat général des unités de recherche dirigé par
Michel Retourna, ancien administrateur du CIML. Compte tenu de
l’augmentation des effectifs liée à la déconcentration, le secrétariat
général devenu administration déléguée régionale Inserm Provence –
Alpes Côte d’Azur s’installe en 1983. 1988 verra l’ouverture d’un
second laboratoire de haute sécurité type P3 en service commun.Le CIML a été successivement dirigé par François Kourilsky (1976-1977), Michel Fougereau (1977-1979), François Kourilsky (1980-1984), Pierre Goldstein (1985-1989), Bertrand Jordan (1990), Michel Pierres (1991-1994), Bernard Malissen (1995-2005). Le directeur actuel est Jean-Pierre Gorvel. |
Immunologie des tumeurs
Ces travaux, qui se sont
échelonnés de 1966 à 1976, furent faits en majeure partie dans le cadre
du laboratoire d’immunologie des tumeurs (unité Inserm 136).
La dissection du mécanisme
des réactions immunologiques cytotoxiques antitumorales n’a pu être
faite que chez la souris, dans le modèle du sarcome induit par le virus
de Moloney, avec Jean-Paul Lévy.
Dans les tumeurs humaines,
des systèmes antigéniques précis ont été recherchés, d’une part dans la
leucémie aiguë, mais aussi étudiés dans des tumeurs rares (Burkitt,
mélanome, Kaposi). Dans la leucémie aiguë, la définition, avec Jean Dausset
de l’expression des antigènes HLA a été suivie de tentatives
infructueuses de mise en évidence d’un système antigénique précis. Le
résultat le plus spectaculaire de la mise en évidence, avec Wolf-Herman
Fridman, d’une réaction de stimulation des lymphocytes des leucémiques
par les leucoblastes autologues n’a lui-même pas pu fournir de prise
pour la définition d’antigènes spécifiques de tumeurs. Dans la tumeur
de Burkitt, en collaboration avec George Klein (Stockholm), François
Kourilsky et ses collaborateurs ont pu contribuer à relier l’antigène
de membrane (MA) à l’expression du virus d’Eipstein-Barr, à définir
avec D Silvestre la distribution membranaire de cet antigène tardif
(late MA) lié à la réplication du virus d’Eipstein-Barr en culture.
L’étude
séro-épidémiologique d’une autre tumeur, la tumeur de Kaposi africaine
(avec G Giraldo et E Beth) a permis d’établir une association, mais non
un rôle étiologique, d’un autre virus du groupe Herpès (CMV).
Enfin, la recherche
de réactions immunologiques à médiation cellulaire
spécifiques du mélanome malin a
permis en fait, avec HH Peter et J Pavie, l’une des
premières définitions des cellules NK, cellules tueuses
non spécifiques.
On devrait être amené ici à
concevoir que la panoplie antigénique d’une tumeur n’implique pas
forcément d’antigènes « spécifiques de tumeurs ».
Structure antigénique des membranes cellulaires
Après avoir, en 1971-1972,
étendu la notion de mobilité des constituants membranaires aux
antigènes d’histocompatibilité HLA, François Kourilsky et ses
collaborateurs ont mis au point avec Catherine Neauport-Sautes une
technique dite de « redistribution différentielle », permettant
d’étudier en immunofluorescence les relations entre structures
membranaires à la surface cellulaire.
L’application la plus
satisfaisante a permis de montrer que les produits des différentes
régions géniques du complexe H-2 s’exprimaient sur des molécules
différentes. D’autres résultats intéressants ont été obtenus sur la
sous région H-2L, et les liaisons HLA-B2- microglobuline.
Analyse d’antigènes de membranes à l’aide d’anticorps monoclonaux
La définition d’antigènes
membranaires par la technique des hybridomes sécréteurs d’anticorps
monoclonaux a été développée. En collaboration avec Michel Pierres,
l’analyse d’une série d’anticorps monoclonaux dirigés contre les
antigènes I-A et I-E du complexe majeur d’histocompatibilité chez la
souris a permis de définir de nouveaux antigènes Ia et des réactions
croisés avec HLA-DR chez l’homme.
L’appréciation de l’avidité
des anticorps monoclonaux a plus récemment introduit la possibilité
d’apprécier un certain polymorphisme au niveau de HLA-DR par les
variations d’avidité de réactions du même anticorps monoclonal envers
les cellules de différents individus. Une méthodologie de définitions
d’antigènes à faible densité sur les cellules tumorales a également été
développée.
Étude des antigènes de cellules humaines (HLA et VIH)
avec des anticorps monoclonaux
Ces études, faites à
Marseille, ont été particulièrement facilitées par la purification des
gènes HLA réalisée dans le laboratoire.
- Kourilsky FM,
Bloc JJ, Benacerraf B, Ovary Z. Properties of guinea pig 7S antibodies.
V. Inhibition by guinea pig gamma-1 antibodies of passive immune lysis
provoked by gamma-2 antibodies. J Exp Med 118: 699-709, 1963.
- Bloch KJ, Kourilsky FM,
Ovary Z, Benacerraf B. Properties of guinea pig 7S antibodies. III.
Identification of antibodies involved in complement fixation and
hemolysis. J Exp Med 117: 965-981, 1963.
- Bloch KJ, Kourilsky FM, Ovary Z, Benacerraf B. Properties of guinea pig 7S antibodies. IV. Antibody response to E. Coli bacteria. Proc Soc Exp Biol Med 114: 52-56, 1963.
- Bloch KJ, Ovary Z, Kourilsky FM, Benacerraf B. Properties of guinea pig 7S antibodies. VI. Transmission of antibodies from maternal to fetal circulation. Proc Soc Exp Biol Med 114: 79-82, 1963.
- Binaghi Ra, Benacerraf B, Bloch KJ, Kourilsky FM. Properties of rat anaphylactic antibody. J Immunol 92, 927-933, 1964.
- Klein G, Clifford P, Klein E, Smith RT, Minowada J, Kourilsky FM, Burchenal JH. Membrane immunofluorescence reactions of Burkitt lymphoma cells from biopsy specimens and tissue cultures. J Natl Cancer Inst 39:1027-44, 1967.
- Kourilsky FM, Dousset J, Bernard J. A qualitative study of normal leukocyte antigens of human leukemic leukoblasts. Cancer Res 28:372-7, 1968.
- Kourilsky FM, Burtin P. Immunochemical difference between iron-saturated and unsaturated human transferrin. Nature 218:375-7, 1968.
- Fridman WH, Kourilsky FM. Stimulation of lymphocytes by autologous leukaemic cells in acute leukaemia. Nature 224: 277-9, 1969
- Silvestre D, Kourilsky FM, Nicolai MG, Levy JP. Presence of HLA antigens on human reticulocytes as demonstrated by electron microscopy. Nature 228: 67-8, 1970.
- Varet B, Levy JP, Leclerc JC, Kourilsky FM. Effect of antithymocytic serum on viral leukemia, erythroblastosis, and sarcoma in mice. Int J Cancer 7: 313-21, 1971.
- Neauport-Sautes C, Lilly F, Silvestre D, Kourilsky FM. Independence of H-2K and H-2D antigenic determinants on the surface of mouse lymphocytes. J Exp Med 137: 511-26, 1973.
- Liabeuf A, Nelson RA Jr, Kourilsky FM. The detection of the Epstein-Barr virus (EBV) nuclear antigen (EBNA) by anticomplement immunofluorescence. Immunoglobulin class of antibodies and role of complement. Int J Cancer 15: 533-46, 1975.
- Peter HH, Pavie-Fischer J, Fridman WH, Aubert C, Cesarini JP, Roubin R, Kourilsky FM. Cell-mediate cytotoxicity in vitro of human lymphocytes against a tissue culture melanoma cell line (igr3). J Immunol 115: 539-48, 1975.
- Dumont J, Liabeuf A, Henle W, Feingold N, Kourilsky FM. Anti-EBV antibody titers in non-Hodgkin lymphomas. Int J Cancer 18:14-23, 1976.
- Birnbaum D, Kourilsky FM. Differences
in the cell binding affinity of a cross-reactive monoclonal anti-Ia
alloantibody in mice of different H-2 haplotypes. Eur J Immunol 11: 734-8, 1981.
- Lemonnier FA, Rebai N, Le Bouteiller PP, Malissen B, Caillol DH, Kourilsky FM. Epitopic analysis of detergent-solubilized HLA molecules by solid-phase radioimmunoassay. J Immunol Methods 54: 9-22, 1982.
- Birnbaum Dz, Dosseto M, Bourgue F, Pierres M, Kourilsky FM. A cross-reactive mouse anti-I-Ek monoclonal antibody detects an HLA-DR polymorphism linked to HLA-DR1. Molecular Immunol 19: 755-764, 1982.
- Lemonnier FA, Le Bouteiller PP, Malissen B, Golstein P, Malissen M, Mishal Z, Caillol DH, Jordan BR, Kourilsky FM. Transformation
of murine LMTK- cells with purified HLA class I genes. I. Modification
of conformation of murine beta 2-microglobulin upon its association
with HLA heavy chains. J Immunol 130: 1432-8, 1983.
- Le Bouteiller PH, Mishal Z, Lemonnier FA, Kourilsky FM.
Quantification by flow cytofluorimetry of HLA class I molecules at the
surface of murine cells transformed by cloned HLA genes. J Immunol Methods 61: 301-315, 1983.
- Lemonnier FA, Dubreuil PC, Layet C, Malissen M, Bourel D, Mercier P, Jakobsen BK, Caillol DH, Svejgaard A, Kourilsky FM,
Jordan BR. Transformation of LMTK cells with purified HLA class I
genes. II. Serological characterization of HLA-A3 and CW3 molecules. Immunogenetics 18: 65-77, 1983.
- Layet C, Le Bouteiller Ph, Olive D, Mishal Z, Caillol DH, Kourilsky FM,
Jordan BR, Lemonnier FA. Absence of cell surface fixation of a
monoclonal antibody detectable by conventional immunoassays does not
exclude expression of and interaction with the corresponding antigenic
determinant. Eur J Immunol 14, 99-102, 1984.
- Van Agthoven AJ, Lemonnier FA, Kourilsky FM, Jordan BR. Transformation of LMTK- cells with purified HLA class I genes. IV. A determinent on beta 2-microglobulin is controlled by HLA heavy chain in a mouse-human hybrid complex: a biochemical analysis. Molecular Immunol 21: 175-179, 1984.
- Jordan BR, Caillol D, Damotte M, Ferrier P, Kahn -Perles B, Kourilsky FM, Layet C, Le Bouteiller P, Lemonnier FA, Malissen M, N'Guyen C, Sire J, Sodoyer R, Strachan T, Trucy J. HLA class I genes: from structure to expression, serology and function.Rev 84: 73-92, 1985.
- Pautrat G, Morel G, Dihl F, Allasia C, Rey F, Spire B, Sire J, Kourilsky F,
Chermann JC. Distribution polaire des particules virales à la surface
des cellules d'une lignée lymphocytaire infectées "in vitro" par le
virus HIV : détection intracellulaire du génome viral. Rétrovirus 1 : 17-24, 1988.
- Corbeau P, Devaux C, Kourilsky F,
Chermann JC. An early postinfection signal mediated by monoclonal
anti-beta 2-microglobulin antibody is responsible for delayed
production of human immunodeficiency virus type 1 in peripheral blood
mononuclear cells. J Virol 64: 1459-1464, 1990.
- Tarsumi M, Devaux C, Kourilsky F,
Chermann JC. Characterization of monoclonal antibodies directed against
distinct conserved epitopes of human immunodeficiency virus type 1 core
proteins. Mol Cell biochem 96: 127-136,1990.
- Devaux C, Boucraut J, Poirier G, Corbeau P, Rey F, Benkirane M, Perarnau B, Kourilsky F,
Chermann JC. Anti beta2-microglobulin monoclonal antibodies mediate a
delay of human immunodeficiency virus type 1 cytopathic effect in MT4
cells. Res Immunol (Inst.Pasteur) 141: 357-372, 1990.