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L'hématologie oncologique, La clinique à l'épreuve de la recherche Entretien avec Jacques Vitenberg (Le 7 juin 2006 - texte transcrit par Sylvia Cornet, revu et amendé par le témoin) |
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En consultation chez le Pr. Maxime Seligmann
La lecture des témoignages pour une histoire de la recherche médicale que vous avez publiés sur votre site m'a beaucoup intéressé pour des raisons liées à la maladie et à la disparition de mon épouse. Tous ces témoignages mettent en relief l’articulation impossible entre recherche fondamentale, recherche clinique et applications cliniques, hormis les cas exceptionnels de cliniciens possédant une réelle formation scientifique et participant à la recherche fondamentale, les "médecins de la paillasse" comme les appellent dédaigneusement ceux qu’on pourrait non moins ironiquement qualifier de "médecins de Molière". En octobre 1994, ma femme qui était sportive et médecin se sent très fatiguée et nous allons voir un chirurgien de la clinique des Lilas où nous travaillions elle et moi, un ami, le Dr. Fellus qui nous conseille d'aller consulter l'un des barons de Jean Bernard à l'hôpital Saint Louis, le Pr. Maxime Seligmann. On fait un hémogramme dont les résultats s'avèrent dramatiques : huit d'hémoglobine et des cytopénies complémentaires au niveau des lignées blanche et plaquettaire, un myélogramme est également effectué et révèle 15% de blastes. Conclusion : anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB). Nous voyons Seligmann le surlendemain et, brutalement, celui-ci conclut la consultation en disant à mon épouse : "Madame, il faut entrer aujourd'hui ou demain à l'hôpital pour une chimiothérapie (lourde), sinon vous en avez pour quelques semaines, voire quelques jours“.
- Et si je fais cette chimio, quel est votre pronostic ?“...
Il hésite “Ecoutez, cela dépend si cela réussit ou pas… Cela peut varier en terme de mois, peut-être d’ années…“.
Elle passe aux admissions de Saint Louis, je l'accompagne, mais elle a un réflexe de fuite et ressort aussitôt hospitalisée... En fait, elle avait été choquée par ce processus décisionnel. À l'interne qui l'examinait, un palper de rate pourtant bien classique, Seligmann déclare d'un ton péremptoire et peu amène “ Monsieur, vous avez choisi l'hématologie, ici on fait un myélogramme et un hémogramme, un point c'est tout“. En y réfléchissant ma femme trouve son comportement bizarre. Il fait un diagnostic extrêmement grave, seul, et au vu de deux examens biologiques - sans doute bien faits -, mais qu' il faudrait tout de même discuter, elle constate qu'à aucun moment, il n'a procédé à ce que l'on appelle un diagnostic différentiel. C'est-à-dire à un examen critique pour rejeter les erreurs possibles ou les interprétations erronées de diagnostic. Cette assurance incroyable fait penser que nous avons eu affaire à quelqu'un qui, du haut de ses certitudes mandarinales, se prend pour le seul maître, non pas après, mais avant Dieu le Père !
Vous étiez prédisposé à analyser la situation de manière critique ?
Vous voulez parler de mon background ? En fait, au lendemain de la guerre, j'ai fait des études de chirurgie dentaire alors qu'en réalité, je voulais faire une prépa pour entrer dans une grande école. Rapidement, je me suis rendu compte que l'exercice de cette profession libérale ne me satisfaisait pas pleinement sur le plan intellectuel. J'ai donc voulu faire de l’enseignement et de la recherche et j'ai passé les concours à l'Ecole dentaire, notamment le clinicat de chirurgie (1961). Grâce à ce titre, j'ai pu pénétrer dans une ambiance plus médicale car je faisais beaucoup d'interventions en clinique et j'étais en rapport avec des laboratoires pharmaceutiques pour faire des expérimentations concernant l’extension à la stomatologie des indications prévues par l’AMM pour de nombreux médicaments .. Puis, j'ai été introduit auprès du directeur de l'Institut d'histochimie médicale, le Pr. Raymond Wegmann, et auprès du Pr. Verne titulaire de la chaire d'histologie à la fac de Médecine rue des Saints Pères. La liaison était constante avec la Faculté des Sciences, ainsi qu’avec la médecine clinique, le laboratoire faisant de nombreuses expertises pharmaco- toxicologiques pour l'obtention des A.M.M. C'est là que j'ai rencontré mon épouse, à l'époque étudiante en médecine qui était inscrite au cours d'histochimie à la rentrée 1966. Nous nous sommes mariés en décembre et elle a terminé ses études de médecine en passant un certificat d'études spéciales (C.E.S.) de stomatologie après avoir soutenu une thèse sur « les interactions endocriniennes des glandes salivaires. En 1967, j'ai présenté une thèse en histochimie à la fac de sciences avec le Pr. Marcel Prenant. Puis j'ai fait un troisième cycle de recherche en sciences ondotologiques, couronné par un doctorat, et au début des années 1970 j'ai soutenu une nouvelle thèse en chirurgie dentaire sur l’histoenzymologie comparée de l’épithélium de l’homme et du rat blanc. Nous étions donc tous deux immergés dans les milieux médicaux et pharmaceutiques. Ma femme et moi avons gravi les échelons au sein de l’Institut d’Histochimie pour terminer avec la nomination de Professeur.
Que faites-vous après cette visite à Saint Louis ?
Mon épouse a eu une réaction dépressive. Elle se pensait condamnée. Elle a vu d'autres médecins, mais elle s'est enfermée dans la logique : anémie réfractaire, c'est ce qu'on m'a dit à Saint Louis, c'est foutu, il n' y a rien à faire... Moi, je ne voulais pas me résigner et j'ai décidé de me documenter. Je suis allé au Quartier latin acheter des livres dont le petit ouvrage du Pr. Jean Bernard dans lequel j'ai lu qu'avant de faire un myélogramme, quand on a une anémie, on fait un taux de réticulocytes. En effet, l'absorption du fer est confirmée par le taux de réticulocytes (lignée rouge). Je me suis donc dit, si vraiment mon épouse a une anémie réfractaire, un dosage des réticulocytes le confirmera ou l’infirmera. Elle ne voulait pas me contrarier et elle m'a dit d'accord. Le médecin ami de la clinique des Lilas, le Dr. Bernard Roméo, me dit “on peut le faire, c'est un examen simple “, mais au fond, il était sceptique lui aussi... On fait donc l'examen en question qui révèle qu'elle avait un taux de réticulocytes à peu près à la limite de la normale. J'ai alors estimé que puisque le résultat n'était pas négatif, on pouvait lui donner du fer. Roméo me dit qu'il veut quand même en parler à Seligmann. Il lui téléphone, mais il se fait traiter de tous les noms : “Monsieur, vous n'êtes pas hématologiste. Occupez vous de votre spécialité. Si vous donnez du fer à Madame Vitenberg, elle va faire une hémochromatose, un dépôt de fer au niveau de tous les organes, une maladie extrêmement grave". J'ai dit à Roméo, faisons-le quand même, on verra bien. On vérifiera en faisant un hémogramme deux fois par semaine pour voir si le taux d'hémoglobine monte. Si c'est le cas, ça prouvera que le fer est assimilé et elle ne fera pas d'hémochromatose. C'était une chance à tenter... Roméo lui a prescrit alors deux comprimés de tardyféron, une thérapie classique, et son taux d'hémoglobine a progressé régulièrement. Le Dr.Bernard Roméo a eu le courage de tenir tête à un dinosaure de St-louis !! De 8, l’hémoglobine monte à 14 au bout de trois semaines... On part à la montagne et là il monte à 15. Nous décidons de revoir Seligmann au retour pour réevaluer le problème. Ma femme était bronzée, bien habillée, mignonne. Seligmann la regarde et lui demande:
- “ Où êtes-vous allée à la montagne, Madame ?
- Dans les Hautes-Alpes ...
- Pas en Suisse ?
- Non, pourquoi cette question ?
- Parce que l'on y fait des transfusions pour soigner ce type d'anémies..."
J'interviens "Mais non, nous n'avons fait aucune transfusion en Suisse. On vous l'a dit, on a pris du fer. C'est tout" et je lui tends l'examen que nous avions fait faire en ville. Il m'arrête, "cela ne m'intéresse pas. Je veux faire un examen au labo de l’hôpital...“
- Pourquoi. Vous ne faites pas confiance au labo de ville ?
- Non, je voudrais vérifier quelque chose...
- Sans doute le taux des réticulocytes ?
- Non, ce n'est pas ça... “ mais il refuse de m'en dire plus, ce qui m'énerve, “ non monsieur, je suis désolé, vous précisez l’examen à faire ou vous vous contentez de celui fait en ville hier .
- Monsieur, ce n'est pas vous qui allez me dire ce que je dois faire. Et il ajoute, Madame, désormais je vous soignerai lorsque vous viendrez me consulter sans votre mari“. Ce à quoi elle répond, "je ne viendrai pas sans mon mari. Vous ne me verrez plus". C'est la rupture et au moment de partir, il ajoute "comme vous voudrez. De toute façon vous verrez que vous finirez en chimio...".
Un cas exceptionnel d'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)
Quelques temps plus tard, j'envoie une lettre de réclamation à l'Assistance Publique (dont dépend l'hôpital Saint Louis) et je reçois une réponse étonnante, au moins sur le plan médical. Le cas de votre épouse est particulier, y lit-on, elle présenterait simultanément les symptômes d'une anémie ferriprive et d'une ennemie réfractaire. Or, cela n'a aucun sens... À supposer qu'elle ait eu une anémie réfractaire aggravée par l'anémie ferriprive, la prise de fer n'aurait pas pu agir et son taux d'hémoglobine aurait chuté encore plus vite. Entre temps ma femme retrouvait la « pêche » sportive. Elle adorait la natation et nous nous levions trois fois par semaine à 5h30 pour un entraînement intensif d’une heure et quart. Elle collectionna ainsi les médailles d’or du cent mètres quatre nages dans les compétitions « masters » du club des nageurs de Paris. Comme elle le disait avec un orgueil masquant une amertume et une tristesse ancrée par la prédiction méchante de Seligmann, je suis la première championne de cette discipline, non dopée à l’érythropoïétine ou avec des transfusions et atteinte d’anémie réfractaire… Elle se sentait très bien avec 14/15 d'hémoglobine, elle n'avait pas d'infection.... Les globules blancs étaient un peu inférieurs, mais suffisants, environ 2500 de polynucléaires. Elle avait moins de 100000 plaquettes, mais elle n'avait pas de bleus, pas d'hémorragies... Elle a eu une ou deux petites interventions chirurgicales et cela s'est très bien passé, tous les paramètres de la coagulation étaient normaux. Début 1995, je suis allé voir un ami de longue date, le Pr. Albert Najman à Saint Antoine pour lui raconter notre histoire, mais il me dit : “Jacques, je te dois un aveu, j'aurais fait comme Seligmann.
- C'est-à-dire ?
- Dans les cas comme celui de ta femme, on fait un myélogramme, mais pas de comptage des réticulocytes
- Mais n'est-ce pas une erreur ?
- Non, le cas de ton épouse est vraiment particulier... il faut la suivre.
- Qu'est ce que tu me conseilles ?
- Rien. Mais vous auriez fait une chimio, elle ne vivrait plus... Donc, vous avez bien fait “.L'excès de blastes qu'on appellerait maintenant syndrome myélodysplasique était avéré. L'erreur réside dans le fait qu'il était communément admis à l'époque que la lignée rouge était toujours atteinte, mais que les lignées plaquettaires et blanches ne l'étaient pas toujours... Donc, mon épouse se trouvait dans un cas particulier où la lignée rouge n'était pas atteinte... La deuxième année, un myélogramme fait à Saint Louis ne montre que 12 % de blastes, (et même un peu moins puisqu'il y a deux façons de compter), ce qui était à nouveau opposé à la théorie admise puisque l'on considérait que la blastose ne pouvait qu'augmenter... Les cliniciens nous disaient qu'il s'agissait d'une situation soit exceptionnelle, soit paradoxale (Pr. Fénaux), soit qu'elle était anecdotique (Pr. Zittoun), c'est-à-dire pour eux un simple artefact. Mais on peut penser qu'anecdotique ou paradoxale cette exception aurait pu aiguillonner leur curiosité. En fait elle n'intéressait personne et l'on a continué comme ça pendant dix ans ! Je peux donc considérer qu'avec l'aide du Dr. Roméo, j'ai donné une survie de dix ans à mon épouse pour une affection oncologique où la moyenne de survie est de 12 à 15 mois... Dix ans de bonheur en pleine possession de ses moyens physiques et au plus haut de sa forme. Dès 1995 j’ai commencé des études de droit et depuis 2000 je suis avocat au barreau de Paris, spécialisé évidemment en droit médical et pharmaceutique. Mais fin 2003, sa situation s'est brutalement aggravée et elle est passée d'un état pré leucémique à une vraie leucémie. J'ai perdu le contrôle de la situation. Son comptage monocytaire a chuté, or une leucémie monocytaire aurait dû amener une flambée des monocytes. Intuitivement j'ai alors pensé à une déficience du système immunitaire. Malheureusement il était trop tard pour intervenir et elle est décédée deux ans plus tard. Mais je ne veux pas m'étendre sur cette période car il y a eu des fautes médicales qui font actuellement l'objet d'une instruction pénale.
L'hypothèse d'un trouble immunitaire
Dans l'affaire, je n'ai pas fait de découverte thérapeutique, juste une découverte nosologique, une catégorie de maladie à caractère spécifique... Je n'ai pas dit que le diagnostic du Pr. Seligmann était erroné, mais seulement qu'il y a une sous-classe d'AREB où la lignée rouge n'est pas atteinte, où les blastes peuvent diminuer et où la seule explication possible est un rebond du système immunitaire... À l'instigation du dr. Roméo qui le connaissait bien, nous avions vu un second baron de Jean Bernard, le Pr. Michel Boiron qui avait une consultation privée à la clinique des Roseraies à Aubervilliers. Au milieu des années 1990, le Pr. Boiron avait écrit un article extrêmement intéressant concernant l'immunothérapie du cancer, thérapeutique développée dans les laboratoires 'Amgen'. Grosso mode, elle consiste à extraire par cytaphérèse les cellules dendritiques des monocytes prélevés sur un patient, à les mettre dans un bain pour les rendre matures, à les sensibiliser aux cellules blastiques, puis à les réinjecter chez le patient. Les essais ont montré que cela n'entraîne aucune conséquence nocive. Cela marche ou pas, mais on pouvait essayer (certes, cela coûte très cher puisque le coût d'un tel traitement a été estimé par l'Institut Curie entre 5 et 10 000 euros par personne). Donc Boiron a vu mon épouse, Il savait qu'elle avait une légère monocytose à peu près constante à 1 500 monocytes. Il reconnaissait que le diagnostic d’AREB n’était pas le meilleur et que celui de leucémie myelo-monocytaire était plus approprié, ce qui ne changeait d’ailleurs absolument rien sur les plans du pronostic et du traitement. Cela étant, il nous a simplement dit : “Madame je suis très content pour vous, vous ne rentrez pas effectivement dans les normes d'une AREB et il y a eu erreur de diagnostic... Mais il n'y a cependant rien à faire. Tout ce que je peux vous recommander si vous êtes chrétienne, c'est d'aller à Lourdes et si vous êtes israélite, à Jérusalem...“. C'est tout de même étonnant ! Voilà un clinicien qui écrit un papier pour évoquer un progrès en immunothérapie, mais qui n'applique pas ce qu'il a mis sur le papier… Quant au Pr.Najman, en dix ans il n’a fait preuve d’aucune étincelle intellectuelle, n’a jamais fait état des recherches basées sur l’hypothèse immunitaire, ce qui aurait certainement remonté le moral de ma femme. Tout cela me fait penser à l’Institut d’Histochimie médicale, lorsque chefs de clinique et chefs de service venaient quémander une place pour mettre leur nom en tant qu’auteur dans un article de recherche, l’important étant le nombre de publications ! Dans des disciplines comme l’hématologie, beaucoup de mandarins ne sont pas de vrais chercheurs, et, les problèmes de responsabilité aidant, ils se réfugient derrière des protocoles, perdant toute initiative, ne tenant aucun compte du malade puisqu’ils est intégré dans un groupe donné, sans aucun espoir d’en sortir…Si ces médecins ne sont pas de vrais chercheurs, ce ne sont plus de vrais médecins. Une espèce hybride, mutante, déjà envisagé par Aristote au 5ème siècle B.C. : "lorsqu’on n’agit pas comme l’on pense, on finit par penser comme l’on agit".Vous pensez sans doute que je suis trop sévère et aigri, mais les monographies prétentieuses écrites par certains spécialistes ne feraient même pas un mémoire de maîtrise en fac des sciences.
Ces événements vous font considérer d'un œil critique la relation de la médecine avec la recherche…
…En tout cas la pratique de certains mandarins. La science, c'est la recherche de lois générales afin de mettre en équation tous les phénomènes que le scientifique observe, mais le chercheur a l'éternité devant lui pour ce faire. Quand il bute dans son raisonnement, il n'est pas pressé, il peut essayer de contourner le problème, il peut revenir dessus plus tard… En médecine, la relation entre le médecin et son patient est fondée sur le fait qu'à chaque cas, le praticien doit plus ou moins rapidement conclure. Mais il est clair qu'à la différence du chercheur, il ne dispose que de très peu de temps pour décider d'une thérapeutique et, souvent, il doit se fier à son intuition. Quand il lui arrive de rencontrer des cas hors normes comme celui de mon épouse , quel que soit le temps dont il dispose pour comprendre une pathologie exceptionnelle (c'est ce que j'ai fait moi-même, bien que non spécialiste), il est comme inhibé , il n’a plus les réflexes et l’initiative d’un médecin, et il se refugie derrière des protocoles diagnostiques et thérapeutiques. Je sais bien que l'immunologie est une discipline extrêmement complexe et que depuis Mathé son hypothèse géniale a déclenché plus de jalousies que d’appuis… Les cliniciens que je viens de citer, malgré les apparences, ne sont pas de bons médecins-chercheurs ; confrontés au cas de mon épouse, ils n'ont fait preuve d'aucune curiosité scientifique. Ce que je reproche à Seligmann, c'est de n'avoir fait aucune recherche au niveau de ses réticulocytes, ce que je reproche à Najman et à Boiron c'est de ne pas avoir pensé à l'éventualité d'une immunothérapie. Pendant dix ans Najman ne lui a prescrit aucun examen spécifique. Il a fait faire des recherches d'immunoglobulines qui dépendent des lymphocytes B exprimant l'immunité humorale, rien au niveau des lymphocytes T impliqués, eux, dans les défenses immunitaires cellulaires. Autrement dit des examens dictés par le désir de remplir un dossier et non par une dialectique nosologique. Plus grave, ces cliniciens n'ont même pas eu le réflexe d'envoyer un malade qui leur semble constituer un cas atypique vers un confrère plus curieux... À l'inverse, j'admire certains de vos interviewés qui disent comme A. Fischer, C. Mawas ou G. Mathé qu'il est extraordinaire d'être un chercheur et un clinicien à la fois, parce que la clinique leur donne des raisons de chercher. Prenez le cas de Georges Mathé, le promoteur de l'immunothérapie anticancéreuse. Dans son entretien, il explique pourquoi à son retour des Etats-Unis dans les années 1950, il exprimait déjà son scepticisme à l'égard des chimiothérapies qui détruisent les cellules malades, mais aussi d'autres qui ne le sont pas, et comment il a placé très tôt ses espoirs dans l'immunothérapie adoptive qui les remplace et nettoie l'organisme de ses éléments pathogènes. Avec la greffe de moelle, malgré le scepticisme de ses confrères, il a pu montrer que les leucocytes greffés prenaient le relais et tuaient la maladie résiduelle. C'est le principe de l'immunothérapie adoptive qui repose sur une conception médicale dynamique : l'état pathologique d'une personne à un moment donné est un équilibre évolutif entre facteurs de défense et d’agression Malheureusement, nous nous trouvons aujourd'hui dans la triste situation où la grande majorité des hématologistes ne sont pas de vrais chercheurs, mais où ils ne sont plus médecins non plus! Voyez ce que dit le Pr. Griscelli dans son témoignage lorsqu'il regrette l'absence de dialogue interactif entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, déplorant le fossé persistant entre les fondamentalistes et les médecins et cette "…dichotomie alimentée par un mépris réciproque qui (le) consterne".