Physique et recherche médicale,
le CEA et l'instrumentalisation des sciences du vivant *

Pour citer cet article : J.-F. Picard, http://www.histrecmed.fr/ (5-2017)

- La découverte de la radioactivité et l’Institut du radium
- Radioactivité artificielle et radio-isotopes
- Le laboratoire de synthèse atomique
- Le Commissariat à l'Energie Atomique
- Des boursiers pour la radio médecine
- 1955 - 'Atoms for Peace'
- Une vocation, appareiller les sciences de la vie
- Soutenir la biologie moléculaire
- Le Service hospitalier Frédéric Joliot
- Tomographie par émission de positons
- Résonance magnétique nucléaire
- Le CEN-Grenoble, un CEA ouvert à l'international
- Le tournant des années 1990
- La Direction des sciences du vivant et ses instituts
- L'affaire des prions
- Imagerie fonctionnelle et neurosciences
- Des instituts pour la génomique et les
thérapies innovantes
- Le CEA, ou comment réorganiser la recherche publique?


Au cours du vingtième siècle, les physiciens ont joué un rôle majeur dans l'essor des sciences de la vie, notamment en appareillant la biologie moléculaire, une discipline issue de la rencontre de la génétique et de la biochimie à la recherche des mécanismes intîmes du vivant. Née au milieu des années 1930 dans un laboratoire de physique de l'université d'Oxford, cette discipline est née lorsque le cristallographe William Astbury entreprit de déterminer la structure des protéines en utilisant la diffraction des rayons X [1]. Une décennie plus tard, tandis qu'Oswald Avery un biochimiste de l'Institut Rockefeller identifie l'ADN d'un staphylocoque comme support de l'hérédité, le théoricien des quanta, Erwin Schrödinger, publie un essai 'What is Life?' où il suppute l'existence d'un code génétique inscrit dans une macromolécule organique de structure cristalline, une hypothèse validée comme l'on sait quelques années plus tard par des images de diffraction qui révèlent la structure en double hélice de l'ADN (Nobel de médecine de J. Watson, F. Crick et M. Wilkins 1962). En France, Frédéric Joliot le découvreur de la radioactivité artificielle installe à Gif s/ Yvette l'Institut de génétique du CNRS, puis lorsqu'il accède à la direction du Commissariat à l'énergie atomique en 1945, il n'ommet pas de développer l'usage des radio-isotopes en biologie et en médecine. Or, si le CEA se trouve à l'origine d'un foisonnement d'innovations techniques destinées à la recherche et à l'industrie nucléaires, on verra comment à la suite d'un phénomène caractéristique de transfert de compétences instrumentales entre champs scientifiques, il a aussi largement contribué à l'appareillage des sciences de la vie et de la médecine dont il a puissamment contribué à moderniser la pratique [1 bis], jusqu'à inspirer une réorganisation de
la recherche publique dans notre pays au début du troisième millénaire.


La découverte de la radioactivité et l’Institut du radium


En fait, la physique des rayonnements n'a pas attendu la sanction des premiers Nobel pour intéresser les applications médicales. En 1896, Henri Becquerel découvre la radioactivité à la suite d’une brûlure aprovoquée par une ampoule de sels d’uranium oubliée dans une poche de son gilet, ce qui donne l’idée au Pr. Henri-Alexandre Danlos d’utiliser ces mystérieux rayons uraniques pour traiter des lupus à l’hôpital Saint-Louis. Quant à la découverte des rayons X par le physicien Wilhelm Röntgen, elle intéresse non seulement le développement de l'imagerie médicale avec les développements que l'on sait, mais aussi la thérapeutique. En 1896 un médecin lyonnais, Victor Despeignes, tente de les utiliser pour traiter un cancer de l'estomac. La saga du couple Curie est exemplaire. Marie Sklodowska épouse du physicien Pierre Curie et entreprend d’extraire le radium de quelques tonnes de pechblende dans un hangar de l'Ecole de physique chimie de Paris. En 1903, cette découverte vaut au couple Curie la récompense de l'un des premiers Nobel de physique partagé avec Henri Becquerel. Marie Curie lauréate d'un deuxième Nobel (chimie 1911) décide de se consacrer à ses applications en matière de santé. En 1920, au lendemain de la guerre à laquelle elle a participé comme ambulancière radiologique, grâce à la générosité de Henri de Rothschild et de la Fondation Rockefeller, avec le dr. Claudius Régaud elle fonde l’Institut Curie, un événement qui enthousiasme la presse de l'époque :  "Un jour, peut-être pas lointain, physiciens et médecins sauront discerner avec précision les diverses ondes du rayonnement pénétrant et déceler leurs actions spécifiques sur la vie des cellules. Sur cette frontière précise se fera alors la jonction des deux sciences encore bien éloignées que sont la physique et la biologie.../ C’est là que les effets curatifs du radium laissent entrevoir d’encourageantes perspectives pour le soulagement des misères humaines et, en particulier, la guérison du cancer dans un avenir prochain" [2]. Bien que la curiethérapie suscite les réserves de la médecine hospitalière, ce pronostic optimiste suscite l'installation des premiers centres anticancéreux, le premier rue d'Ulm à côté de l'institut, bientot suivi de celui de Lyon [3]. Outre ses vertus revendiquées dans la lutte contre le cancer, le radium connaît alors un vif engouement dans le public et on le retrouve utilisé en pharmacie, voire dans des produits de consommation courante comme des crèmes rajeunissantes,  des cigarettes ou des eaux minérales.


Radioactivité artificielle et radio-isotopes

En 1924, frais émoulu de l'Ecole de physique chimie de la ville de Paris, Frédéric Joliot est recruté à l'Institut Curie où il va se révéler un expérimentateur hors pair [4]. Ayant épousé Irène Curie, la fille de la patronne, les deux chercheurs découvrent le phénomène de la radioactivité artificielle lors d’une expérience où ils ont bombardé une feuille d'aluminium avec une source de radium. Cette découverte récompensée par le Nobel de chimie en 1935 ouvre la possibilité de fabriquer des radiosources artificielles de très courtes périodes qui s'avèrent riches d'applications évoquées par Joliot dans sa conférence Nobel : "...telle la méthode des marqueurs permise par la disposition des radioéléments synthétiques introduits dans des organismes vivants pour les étudier ou pour les soigner". Mais le lauréat évoque d’autres éventualités offertes par la transmutation atomique, "...comme de pouvoir de domestiquer la fantastique énergie de la matière, voire d’imaginer des effets beaucoup plus destructeurs" [5]. Devenu une étoile montante de la communauté scientifique internationale, Joliot qui vient d’être élu au Collège France en 1936, quitte l'ambiance un peu artisanale de l’Institut Curie pour se lancer dans la course à la fission nucléaire grâce au soutien de la fondation Rockefeller et d'un CNRS en cours d'organisation [6]. Pour cela, il obtient la construction de deux accélérateurs de particules, un cyclotron au Collège de France et un Van de Graff au 'Laboratoire de synthèse atomique' (LSA) du CNRS à Ivry. Assisté de Hans Halban et de Lew Kowarski, il expérimente la possibilité d'amorcer un processus de réaction en chaîne, ce qui aboutit à la veille de la Seconde Guerre mondiale au dépôt de plusieurs brevets CNRS, dont l'un pour un 'dispositif de production d’énergie' et un autre pour des 'perfectionnements aux charges explosives', autrement dit une bombe atomique. Après la défaite de 1940, alors que ses assistants se réfugient au Canada où ils vont participer au programme atomique anglo-saxon, Joliot choisit de rester en France où, tout en poursuivant la mise au point du cyclotron du Collège de France dans le Paris de l'occupation, il entend développer l'usage des radio-isotopes produits dans le laboratoire d’Ivry [7].


Le laboratoire de synthèse atomique du CNRS

En 1937, Frédéric Joliot et Antoine Lacassagne ont reçu la visite du chimiste hongrois Georg v. Hevesy [Nobel 1943], le pionnier de l’utilisation des radio-isotopes en biologie. En cet immédiat avant-guerre, la fabrication et l’utilisation de radioéléments artificiels se développe rapidement. Près de 125 mémoires scientifiques sont publiés dans le monde entre 1937 et 1940.  Lacassagne est un médecin pasteurien qui avait rejoint le laboratoire du dr. Régaud à l'Institut du radium en 1928. Après avoir travaillé avec le physicien Fernand Holweck sur la radiosensibilité cellulaire [8], il décide d'abandonner ses activité thérapeutiques pour participer à l'installation du LSA. En effet, il a renoncé à sa visite hebdomadaire à l'hôpital Pasteur à la suite des dysfonctionnements qu'il a constaté à l'Institut Curie, notamment "...la lourde responsabilité des médecins qui font absorber par leurs malades des substances radioactives naturelles de périodes très longues (des sels de radium), alors que les radio isotopes artificiels ont des périodes de quelques. heures ou de quelques mois seulement et sont absorbés par les cellules à traiter" [9]. En 1941, Antoine Lacassagne est nommé à la chaire de radiobiologie expérimentale du Collège de France à l'instigation de l'endocrinologue Robert Courrier, un spécialiste de la glande thyroïde. Les travaux sur la thyroxine marquée à l'iode 131 sont présentés par Joliot lors d'une conférence donnée à l'Académie de médecine en 1943 : "c’est probablement en biologie que les radioéléments rendront les plus grands services, notamment dans l’étude du métabolisme thyroïdien.../ Par exemple, la méthode auto radiographique permet de préciser la localisation précise des substances dans l’organisme vivant en réalisant l’image d’un tissu" [10]. Au cours de la Libération dans le Paris à l'été 1944, Joliot se trouve placé à la direction du CNRS, un organisme qu'il tente malgré les préventions des milieux universitaires, de réorienter vers des activités de recherche-développement suscitées par la guerre. Il pressent Lacassagne qui vient de prendre la direction de l’Institut du radium, afin d'animer une commission chargée de réformer la recherche médicale. Avec son confrère pasteurien André Lwoff, Antoine Lacassagne y préconise de démédicaliser la recherche médicale au profit des chercheurs, une mesure justifiée dit-il par : "le désintérêt des facultés de médecine pour les plus récentes avancées dans les sciences de la vie et par l’archaïsme d'hôpitaux qui ignorent l’activité de laboratoire" [11]


Le Commissariat à l'Energie Atomique et la radiobiologie                            

Après que le bombardement d'Hiroshima et de Nagasaki ait mis fin à la Seconde Guerre mondiale, en France le gouvernement provisoire du Général de Gaulle installe un Commissariat à l'énergie atomique (CEA) à la tête duquel il place une dyarchie, Frédéric Joliot le haut-commissaire et Raoul Dautry comme administrateur général. Indiscutablement ce nouvel organisme correspond mieux à la vocation de recherche-développement chère à Joliot qu'un CNRS qui entend se consacrer essentiellement à la recherche académique [12]. L'ordonnance du 18 octobre 1945 stipule les missions du CEA : «poursuivre les recherches scientifiques et techniques en vue de l’utilisation de l’énergie atomique dans les divers domaines de la science, de l’industrie et de la Défense nationale » [13]. En fait, sollicité par un engagement politique de plus en plus affiché au sein de la direction du Parti communiste, Joliot laisse une large initiative à un comité scientifique chargé d'organiser le Commissariat [14]. Lew Kowarski exilé au Canada pendant la guerre où il a mis au point la pile de Chalk River, est chargé de construire ZOE la première pile atomique française. Le 15 décembre 1948 la mise en service de ZOE dans le fort de Chatillon en banlieue parisienne est saluée dans la presse comme le symbole du redressement national. A cette occasion, Kowarski introduit au CEA les premières mesures de radioprotection requises par les installations nucléaires. A la suite d'une visite au centre atomique de Harwell pour s’informer des mesures de sécurité prises par les Anglais, il suscite la création d’un service de médecine du travail (dr. Vidal) et lance la mise au point de dosimètres individuels destinés au personnel [15]. De leur côté, les deux collègues de Joliot au Collège de France, Robert Courrier et Antoine Lacassagne, proposent la création au CEA d'une 'section de biologie' chargée de soutenir les recherches menées à l'Institut Curie. Dans un premier temps, l'objectif est de répartir les premiers radioéléments fabriqués par ZOE. Le chimiste Bertrand Goldschmidt fait état des premières livraisons de radioisotopes (radio sodium et radio brome) chichement répartis entre une poignée de laboratoires. Sont servis en priorité celui d'Irène Joliot à l’Institut Curie (préparation de produits radioactifs de grande pureté, phosphore 32 pour les biologistes et yttrium 90 pour la radiodétection) et d’Antoine Lacassagne au Collège de France qui utilise des radioéléments pour étudier la glycogénie du foie. Il s’agit aussi de pourvoir quelques équipes en cancérologie, celle de Michel Berger à Lyon, de Jean-Louis Lamarque à Montpellier ou de Marguerite Perey à l'Institut de recherche nucléaire de Strasbourg. Quant à Robert Courrier, tout en poursuivant ses travaux sur la thyroïde, il demande au Service de biologie la mise à sa disposition du matériel récupéré dans les surplus américains, voire la fourniture de deux cent cages à rats ainsi que l'avoine nécessaire à la subsistance de ses animaux de laboratoire [16] .


Des boursiers pour la radio médecine

Membre du comité de biologie du CEA, Louis Bugnard est un médecin polytechnicien, professeur de biophysique à la faculté de Toulouse. En 1946, il a sollicité son recrutement au Commissariat, mais pour se voir suggérer par ses confrères biophysiciens d’accepter plutôt la direction de l'Institut national d'hygiène (INH) devenue vacante. Fort de ses relations avec la Fondation Rockefeller, il inaugure alors un système de bourses au profit de jeunes internes intéressés par les développements d’une  'biomedicine' en plein essor aux Etats-Unis. Parmi eux, le cancérologue Maurice Tubiana un pionnier de la radiothérapie moderne, futur patron de l'Institut Gustave Roussy. Après une thèse soutenue au Laboratoire de synthèse atomique, Tubiana s’est engagé  dans les Forces françaises Libres. Après l’Internat passé en 1946 en se spécialisant en médecine nucléaire, Bugnard l’envoie faire un séjour au ‘Rad Lab’ de J. Lawrence en Californie. En 1950, Pierre Denoix  lui propose de venir à l’Institut Gustave Roussy (IGR) de Villejuif où vient d’être mis en service le premier Bêtatron européen. Cet appareil fabriqué par la firme 'Allis-Chalmers' qui émet des rayonnements de haute énergie à usage thérapeutique a été payé par le CEA et les physiciens du CEN-Saclay peuvent en profiter deux après-midi par semaine pour mener leurs expériences. En 1955, bientôt appelé à prendra la direction de l’Institut, Maurice Tubiana introduit la première bombe au cobalt à la clinique et l’IGR se substitue progressivement à l’Institut Curie en matière de cancérothérapie. Un autre boursier de Louis Bugnard, Jean Coursaget, le futur responsable du département de biologie au Commissariat, est envoyé en 1947 à la Mayo Clinic de Minneapolis où fonctionne le premier cyclotron à usage purement médical dans le monde. A son retour en France, le directeur de l'INH soucieux de son autonomie vis-à-vis de ses collègues du CEA auxquels il reproche de "...récupérer de manière exclusive au profit de l'Institut du radium les isotopes produits par le cyclotron de Joliot au Collège de France",  obtient de la Fondation Rockefeller la fourniture d’un spectroscope de masse et des radio marqueurs qui permettent à Coursaget d’étudier les anticorps du pneumocoque ou le métabolisme de la vitamine D3 dans le service de Jean Hamburger à l’hôpital Necker [17].


1955 - 'Atoms for Peace'

En 1955 sous les auspices des Nations unies, se tient à Genève une conférence internationale, 'Atoms for Peace'. Co-présidée par Francis Perrin, le haut-commissaire qui a succédé à Frédéric Joliot quelques années plus tôt, la conférence genevoise présente pour la première fois à l’échelle internationale les applications pacifiques de l’énergie atomique en ouvrant des études tenues secrètes depuis la fin de la Seconde Guerre mondiale. Il s'agit d'ouvrir la phase industrielle de l'énergie atomique, en particulier la production d'énergie électrique et l'emploi de radioéléments pour la recherche et autres procédés industriels. La conférence révèle la place de la France, immédiatement après les trois 'Grands' que sont les Etats-Unis, l'U.R.S.S. et le Royaume-Uni. Parmi les conférences présentées par le CEA, celle de Louis Bugnard est consacré à la réglementation de l'utilisation des radio-isotopes en France, celle d'Henri Jammet aux dangers de l'uranium irradié dans les réacteurs nucléaires et celle de Jean Coursaget à l'utilisation des radioéléments dans le domaine de la médecine et de la biologie [18]. En effet, quelque temps plus tôt, l'intéressé s’est vu proposer de développer ses recherches au CEA en prenant la responsabilité de son service de biologie. « En la matière, il y avait deux grandes possibilités, utiliser les radio isotopes comme marqueurs moléculaires et considérer l’action des radiations sur le vivant, i.e. faire de la radiobiologie [I.e. les effets des rayonnements ionisants sur la matière vivante]. Une autre possibilité concernait la radioprotection, mais cela ne nous intéressait pas, car relevant d’une recherche appliquée pas très intéressante".
Pour répondre à ces préoccupations jugées secondaires par les chercheurs, le Commissariat a donc été amené à créer un 'Service de protection contre les radiations' [SPR], lequel sur les conseils de Louis Bugnard est confiée au dr. Henri Jammet. Rattaché au Centre de recherches du Service de santé des armées, le 'SPR' s’installe au fort de Chatillon  et il se voit chargé d'étudier les doses maximales de radiations admissibles par l’homme, puis de mettre au point les techniques et le traitement des irradiations accidentelles. Comme le dr. Jammet a su nouer de bons contacts avec la clinique, notamment avec ses confrères cancérologues, en 1958, à la suite de l’irradiation accidentelle de techniciens yougoslaves, il participe avec 
Georges Mathé aux premières greffes de moelle destinées à les soigner. Malgré des résultats controversés concernant le rôle immunologique de l'irradiation subie par les victimes, cette intervention représente une grande première en cancérothérapie [18 bis]. Elle permet à Mathé d'installer son 'Institut du cancer et d'immunogénétique' à l'hôpital Paul Brousse et à Jammet de devenir une sommité au sein de la 'Commission internationale de protection radiologique' [19].
Dans les années 1950, un autre problème de radioprotection, bien oublié aujourd'hui, concerne
la santé publique. Il est provoqué par les retombées des explosions atomiques réalisées dans l'atmosphère, notamment le strontium découvert dans les produits laitiers de la chaine alimentaire [20]. Louis Bugnard le représentant de la France à l'Organisation mondiale de la santé a participé à l'installation d'une commission ad hoc. En 1956, considérant que le CEA ne saurait être à la fois juge et parti, le ministère de la Santé installe au Vésinet un 'Service central de protection contre les rayonnements ionisants' dont le direction est confiée à Pierre Pellerin, jusqu'à ce que ses prérogatives soient sérieusement remises en cause à la suite de l'accident de la centrale de Tchernobyl en 1986. Aujourd'hui, les préoccupations de la radioprotection se sont déplacées vers la toxicologie, notamment la question de l'exposition aux faibles doses de radioactivité. Mais les débats provoqués à cette occasion sont teintés d'attendus idéologiques qui incitent le Commissariat à une certaine réserve médiatique.


Une vocation pour le CEA, appareiller les sciences de la vie

Dans un mémorandum adressé en 1954 au haut commissaire Francis Perrin, Jean Coursaget a justifié la place de la radiobiologie au sein du CEA : "... le seul organisme à disposer de l'appareillage nécessaire à la fabrication des radioéléments indispensables à l'étude du métabolisme, mais dont le maniement requiert des précautions particulières, notamment pour la production de molécules marquées à vie brève, ce qui  implique la proximité des sites de productions et d’utilisation. Mais ajoute t-il, cela ne devrait pas lui interdire de développer la recherche biologique dans les domaines où il est le mieux armé" [21]. En 1963, le service de biologie placé sous sa houlette devient un Département de biologie (DB) rattaché à la direction de la recherche fondamentale du physicien Jules Horowitz.
Sa première mission consiste donc à fournir des molécules marquées aux laboratoires qui en font la demande et il assure le développement
de nouveaux radioéléments particulièrement appréciés par les biologistes comme le tritium, un isotope de l'hydrogène qui permet de radio marquer l'eau. Les molécules tritiées sont élaborées par André Menez dans le service de biochimie du CEN-Saclay. Le Commissariat se préoccupe aussi de l’instrumentation nécessaire à l’acquisition des données. La cristallographie, l'autoradiographie, la spectrométrie de masse, la chromatographie, la microscopie électronique et la résonance magnétique nucléaire bénéficient des innovations techniques développées par les équipes de Saclay et de Grenoble. "Cristallographie et résonance magnétique nucléaire sont deux techniques complémentaires explique André Menez. La plus ancienne, la cristallographie, est la seule capable de donner accès de façon absolue à l'organisation atomique d'une molécule. Mais elle implique l'obtention de la protéine sous forme cristalline, étape longue et parfois impossible à atteindre. La RMN est moins précise et ne s'applique qu'à des protéines de petite taille, mais elle permet d'étudier la structure de la molécule en solution. C'est-à-dire sous une forme beaucoup plus proche de la réalité biologique que sous la forme cristalline" [22]


Soutenir la biologie moléculaire 

Ainsi appareillés, les laboratoires du Département de biologie peuvent revendiquer de belles avancées scientifiques. Sous la direction du physiologiste 
François Morel  et de son adjoint Christian de Rouffignac, un groupe de physiologie étudie la perméabilité des membranes biologiques au moyen de radio-isotopes marqués au tritium, notamment la fonction rénale au niveau des nephrons de lapins [23]. Au Service de biophysique, le laboratoire de photosynthèse de  l'agronome Eugène Roux, s’intéresse à la photosynthèse, le processus qui permet aux végétaux et à certaines bactéries de synthétiser la matière organique à partir de la lumière solaire. L’instrumentation élaborée au CEA (spectrographie éclair en diffusion Raman) permet de suivre molécules par molécules la transformation du carbone atmosphérique en carbone organique. Les recherches en agronomie se développent ensuite au CEN de Cadarache [24].
Le responsable du service de biochimie au CEA, Pierre Fromageot, est un pharmacien toxicologue spécialiste du métabolisme des composés soufrés. En utilisant un radio-soufre produit par la pile 'EL3' de Saclay, les biochimistes étudient le métabolisme de la taurine tritiée, une protéine extraite de l’urine de rats. "Plus un produit est toxique, plus sa cible est importante explique Fromageot. C'est ainsi que les composés toxiques peuvent conduire à l’étude des protéines en ouvrant la voie à de nouvelles perspectives en biochimie, notamment étudier la synthèse des protéines" [25]. André Sentenac est un jeune biologiste formé à l’'Institut national des sciences et techniques nucléaires' [INSTN], l'école d'ingénieurs créée au CEN-Saclay au lendemain de la conférence 'Atoms for Peace'. Il étudie l’ARN polymérase de la bactérie Escherichia coli, puis sa traduction en protéines sous forme de chaînes polypeptidiques, des travaux parallèles à ceux menés par François Gros, un pasteurien influent au sein du comité de biologie du CEA. Ces travaux sont au cœur de la recherche sur les mécanismes de la régulation génétique menée  par un autre pasteurien lauréat du Nobel 1965, Jacques Monod, un client assidu du CEA pour la fourniture de molécules marquées. Puis André Sentenac s'inscrit avec ses collègues dans une évolution qui voit la génétique moléculaire s'intéresser aux cellules eucaryotes caractéristique des organismes supérieurs. En relation avec le 'Centre de génétique moléculaire' du CNRS, dans les années 1990 il participera au programme européen de séquençage de la levure en partie réalisé grâce aux techniques autoradiographiques décrites par Joliot un demi-siècle plus tôt [26].


Le Service hospitalier Frédéric Joliot

En juillet 1959, la question de la recherche médicale au CEA fait l'objet d'une note adressée à son comité de biologie. "A la suite des travaux menés au laboratoire de synthèse atomique deux décennies auparavant (cf. supra),  un excès d’enthousiasme a pu laisser entrevoir un brillant avenir aux applications médicales de l’énergie nucléaire, notamment en exploitant l’action thérapique du rayonnement après concentration du radionucléide dans les tissus à détruire lit-on. Mais les progrès réalisés l’ont été au prix d’une complication instrumentale importante pour des résultats thérapeutiques limités et l’iode demeure le seul exemple à avoir pleinement répondu à cet espoir, grâce à sa fixation élective dans la glande thyroïde. S'il s'agit de développer la recherche médicale au CEA conclut ce document, mieux vaudrait s'intéresser aux techniques diagnostiques qu'à celles de la radiothérapie" [27]. Ayant pris ses distances avec la cancérothérapie, le CEA a donc attendu une quinzaine d'années pour installer pleinement la recherche médicale dans ses murs. Lorsque la décision est prise d'installer le 'Service hospitalier Frédéric-Joliot' (SHFJ) à l'hôpital d'Orsay à proximité du CEN-Saclay, la priorité est accordée à la modernisation des techniques diagnostiques et c'est avec le développement de l'imagerie médicale que le CEA va donner toute la mesure de ses capacités technologiques.


Tomographie par émission de positons (TEP)

En 1960, la direction du SHFJ est confiée à Claude Kellershohn, un professeur à la faculté de Nancy, spécialiste de la médecine nucléaire, un pionnier de la tomographie par émission de positons. Cette technique d'imagerie médicale permet l'analyse scintigraphique de l'activité métabolique dans un organe grâce à l'émission de particules (positons) par le radio marqueur qui y a été introduit. La TEP permet de faire de l'imagerie fonctionnelle, ce qui la distingue de l'imagerie structurelle (anatomique) obtenue en radiographie [28]. Comme elle requiert la disposition de marqueurs isotopiques de périodes très courtes, le SHFJ obtient du CEA la fabrication d'un petit cyclotron. Le 'Laboratoire d’électronique de technologie de l’information' (LETI) du CEN-Grenoble et le Service d’électronique du CEA-Saclay mettent au point les gamma cameras et les chambres à étincelles développées en coopération avec la 'Compagnie Générale de Radiologie'. Ainsi, grâce à des bêtabloquants marqués, le SHFJ peut étudier ce qui passe dans un cœur en conditions pathologiques. De même, l’emploi d’or radioactif colloïdal autorise l'examen du foie. En 1970, le SHFJ peut revendiquer la réalisation, en Europe, des premières images scintigraphiques de rein humain. Il a acquis une réputation enviable en matière d’examens cliniques. De 1960 à 1970, il aura reçu près de 3 000 patients dans ses 14 lits d’examens, un tiers en cardiologie, un quart en hépatologie, 15 % pour la thyroïdite et 9 % en néphrologie [29]. La TEP est aussi à l'origine d'importants progrès en pharmacodynamique menés au 'Laboratoire d’étude du métabolisme des médicaments'  de Michel Istin au CEN-Saclay. Elle permet de suivre une molécule médicamenteuse jusqu'à son action sur un récepteur. Malgré tout, l’industrie pharmaceutique reste attachée à la classique pharmaco-cinétique plasmatique se souvient André Syrota, un PU-PH de l'hôpital du Kremlin-Bicêtre attaché au SHFJ : "quant on a vu les premières tumeurs marquées au fluoro-désoxyglucose, Rhône-Poulenc a réfusé de nous suivre en disant que c'était anecdotique. En revanche, Astra Zenecca s'y est mis et désormais, un réseau de cyclotrons fournit le fluoro-désoxyglucose à la clinique. Aujourd'hui, on ne rencontre plus aucun cancérologue pour ne pas demander une TEP couplée au scanner pour faire le bilan d’une tumeur maligne".


Résonance magnétique nucléaire (RMN)

L’autre technique d'imagerie développée au SHFJ, la résonance magnétique nucléaire repose sur les propriétés d'un atome d'émettre un signal lorsqu'il est stimulé par un champ magnétique (spin). La RMN a d'abord été utilisée pour étudier la structure des protéines (cf. supra), mais en 1984, lorsque André Syrota prend la direction du Service, il entend développer ses usages médicaux [30]. Contrairement à la TEP, la RMN est  une méthode d'investigation non invasive qui ne requiert aucune injection de radiomarqueurs, mais elle implique la disposition de champs magnétiques extrêmement puissants. Le développement de l'appareillage nécessaire est soutenu par Jules Horowitz, soucieux de soutenir les applications biologiques du Commissariat [30 bis]. Lorsque Syrota lui propose de développer l'IRM à usage médical, Horowitz donne son accord, mais il pose comme condition que les médecins acceptent de se former aux arcanes de la mécanique quantique. Ainsi se souvient Syrota, une fois par semaine, Maurice Goldman, le directeur du laboratoire de magnétisme nucléaire au Collège de France donne au SHFJ un cours de mécanique quantique appliquée à la biologie. Simultanément, le CEA construit un premier aimant de 40 cm de diamètre. Le projet qu'il caresse avec ses assistants, Denis le Bihan et Gilles Bloch, consite à coupler les deux techniques : "nous avions besoin d’images anatomiques pour voir le cerveau en parallèle avec l'imagerie fonctionnelle fournie par la TEP. C'est comme cela que l'IRM est devenue l’outil de référence pour les neurosciences, d'autant que grâce aux développements de l'informatique selon la fameuse loi de Moore, nous y avons introduit pas mal de perfectionnements techniques, notamment en matière de traitement d'images" [30 ter].

 

Le CEN Grenoble, un CEA ouvert à l'international

Le Centre d’études nucléaires de Grenoble (CEN-G) s'est établi sous la houlette d’un physicien contemporain de Joliot, Louis Néel, auteur d'une théorie du ferrimagnétisme récompensée par le Nobel de physique 1980.  Entrepreneur scientifique de haute volée, au milieu des années 1950, Louis Néel a installé dans la cité dauphinoise un complexe scientifico-industriel qui associe le CEA, le CNRS et l’université aux industries locales. Après deux piles de recherche réalisées avec le Commissariat, à la suite d'un accord avec la 'Max-Planck-Gesellschaft' (MPG) l'organisme de recherche allemand, il obtient en collaboration  la construction d’un réacteur à haut flux susceptible de fournir les plus intenses faisceaux de neutrons nécessaires à la radiocristallographie. À côté de ces accélérateurs de particules, à son instigation le CEN-G dispose d'une série de laboratoires techniques comme le 'Laboratoire d'électronique et de technologie de l'information' (LETI) ou le 'Centre de recherches sur les très basses températures' qui intéressent les biologistes. En effet, il a décidé de faire une place aux sciences de la vie au CEN-G. Mais Coursaget ne l'entend pas de cette oreille, ce qui conduit Néel à confier cette responsabilité à l’un de ses protégés, Michel Suscillon, qu'il charge de réunir les équipes universitaires ou CNRS intéressées par l’accès à l’instrumentation lourde des physiciens. En ouvrant le CEA à une coopération avec la MPG, le CEN-G s'ouvre à l'international et aide à l'installation de la faculté mixte de médecine et de pharmacie de Grenoble (U. Joseph Fourier). En 1967, un accord passé avec l’'European Molecular Biology Organization' (EMBO) permet d'équiper un laboratoire à côté de l’excellente source de neutrons du réacteur à haut flux de l’Institut Laüe-Langevin. L’équipe du biologiste Pierre Vignais  y étudie la structure et l’organisation spatiale des protéines, des travaux annonciateurs de futurs développements en ingénierie des protéines [30 quatro]. Le CEN-G a ainsi inauguré une forme de coopération internationale et inter organismes appelée à de remarquables prolongements, mais négligée jusque là par le département de biologie de Jean Coursaget.

Le tournant des années 1990

Au tournant des années 1990, trois décennies de recherche en radiobiologie ont fait du CEA un opérateur majeur dans les sciences de la vie (SDV). En 1983, son rapport d’activité souligne que la part de son budget de recherche consacrée aux sciences de la vie a plus que doublé entre 1970 et 1980 pour atteindre 400  MdF, soit 12 % du budget consacré par le Commissariat à la recherche fondamentale [31]. Pourtant, alors que les grands programmes lancés à la Libération concernant l'énergie nucléaire arrivent à leur terme (bombes et propulsion pour les usages militaires) ou passent dans d'autres mains, comme dans le cas de l'électronucléaire (EDF, Framatome,...), la question se pose du devenir de l'organisme. Le haut-commissaire Jean Teillac  s'interroge : "en développant l’énergie nucléaire jusqu’au stade industriel, le Commissariat s’est engagé dans une entreprise d’une portée plus générale, l’accrochage entre recherche et industrie. Mais la question reste de savoir jusqu’où l’exploiter à des fins industrielles dans le non nucléaire ? " [32]. En effet dès son origine, le CEA s'est préoccupé de l'appareillage technique d'une industrie nucléaire naissante et l'on a vu comment les sciences de la vie ont pu bénéficier de cette opportunité. Jacques Grassi un biochimiste diplomé  de l'ISTN qui n'hésite pas à se présenter comme un 'plombier de la science', évoque les dispositions favorables au développement des biotechnologies : "l'une des caractéristiques du CEA est que l'on peut y faire une carrière complète sans publier tout en étant parfaitement reconnu si on est capable d'amener des produits jusqu'à une phase d'exploitation industrielle" [33]. De fait, le CEA a su développer l'innovation dans le domaine des technologies biomédicales grâce à ses contacts avec l'industrie, comme  la 'Compagnie générale de radiologie'  aujourd'hui intégrée dans le groupe Thomson ou en créant des filiales comme un 'Office des Rayonnements Ionisants' (ORIS) chargé de diffuser des anticorps monoclonaux. De tels anticorps marqués à l'iode 125 ont permis les dosages d'antigènes spécifiques des cancers pancréatiques et ovariens. De même la société 'Odam', aujourd'hui intégrée au groupe 'Schiller', a mis sur la marché des  électrocardiographes portables à haute amplification ou des cytofluoromètres en phase liquide. Parmi de nombreux autres exemples, on peut citer le cas d'un système de groupage sanguin automatique industrialisé par la firme 'Le Matériel Biomédical' ou des recherches sur les biomatériaux destinés à la fabrication de prothèses articulaires, etc. Dans les années 1980, le Commissariat revendique ainsi près de 20% de la R & D réalisée en France.

La Direction des sciences du vivant et ses instituts

Au début des années 1990, le Commissariat entre donc dans une phase de réorganisation délicate. Or, les sciences de la vie vont savoir habilement en tirer parti en s'appuyant sur certains atouts de l'organisme. Outre la disposition des moyens matériels nécessaire à la recherche, sans commune mesure avec ceux dont disposent le CNRS ou l’Inserm, le Commissariat a toujours fonctionné de manière interdisciplinaire, faisant travailler ensemble des physiciens, des chimistes, des biologistes des médecins et des industriels. En outre, il dispose d'un statut du personnel dont l’efficacité repose sur une chaîne de décision réduite, selon des dispositions étrangères à celles que l'on rencontre dans la recherche académique. "Tout le monde est ingénieur au CEA souligne André Syrota. Il n'y a que deux statuts, celui des techniciens administratifs et celui des cadres. Cela fait une grosse différence avec le CNRS et l'Inserm où l'on a des chercheurs d'un côté et des ITA de l'autre. L'on peut donc dire que l'un des gages des succès du Commissariat s'inscrit dans une perspective qui permettait de rapprocher les aspects technologiques des ingénieurs des approches plus fondamentales des chercheurs" [34].
En cours de sa réorganisation, la direction du CEA a confié à Michel Suscillon le soin d'installer une Direction des sciences du vivant (DSV). Lorsque André Syrota en prend la responsabilité en 1993, il adopte une politique d'ouverture consistant à fédérer les différents laboratoires de biologie du Commissariat autour d'instituts ouverts aux coopérations externes et internationales [34 bis]. L'Institut de biologie structurale' (IBS) créé à Grenoble un an auparavant est le premier du genre. Dans la tradition d'ouverture initiée par le CEN-G, l'IBS réunit le CNRS, la MPG et l'université Joseph Fourier, mais non l'Inserm soucieux de garder son indépendance. A la disparition de son directeur, J-P Ebel, l'institut sera dirigé par Pierre Vignais, puis par  Michel van der Rest,  appelé ensuite comme directeur des sciences de la vie au CNRS à s'occuper du synchrotron 'Soleil' à Saclay. Grâce aux lignes de lumière de l''European Synchrotron Radiation Facility' (ESRF) grenoblois, la biologie structurale étudie la structure et l'organisation spatiale pour comprendre la fonction des macromolécules biologiques. En permettant d'approfondir la connaissance des mécanismes vitaux, cette discipline est porteuse d'applications médicales comme l'étude des désordres pathogènes d'origine protéique ou de soutenir le 'drug design' de l'industrie pharmaceutique [35]. En 2006, l'IBS est épaulé par un ’Institut de recherches en technologies et sciences pour le vivant' chargé de coordonner les programmes de recherche médicale menés dans les laboratoires de l'Université Grenoble-Alpes, du CNRS et, désormais, de l'Inserm. Parmi ceux-ci, l'équipe de Jérôme Garin et d'Alim-Louis Benabib, un médecin qui a inventé la stimulation cérébrale profonde et a fondé 'Clinatec', un centre de transfert des techniques innovantes en neurochirurgie qui réunit médecins, physiciens et informaticiens [36].

L'affaire des prions

L'affaire des prions a permis à la DSV de prouver sa réactivité aux pouvoirs publics, tout en valorisant ses compétences vis à vis de la direction du CEA estime André Syrota : "la première chose que son administrateur (Yannick d'Escatha) m’a demandée lorsque j’ai pris la direction des sciences du vivant, a été de supprimer un certain nombre de choses dont on estimait qu’elles n’avaient rien à faire au CEA : le sida, les prions et la photosynthèse". Son refus d'obtempérer, va permettre au Commissariat jouer un rôle central  dans l'affaire des prions. A l'origine, il y a le rôle de Raymond Latarjet le directeur de l'Institut Curie, un proche du CEA, qui s'intéressait aux agents transmissibles non conventionnels (ATNC), des agents protéïques qui résistent aux ultraviolets ou aux rayonnements ionisants, ce qui intéressait les armées à l'époque de la guerre froide. "Dominique Dormont , le directeur d'un laboratoire du CEA à Fontenay-aux-Roses avait hérité de ce laboratoire devenu obsolète. Avec l'accord de Yannick D'Escatha, j’ai décidé de le maintenir et de le transformer en l'équipant de deux laboratoires P3 de haute sécurité. Lorsque a surgi la crise de la vache folle en 1989 et l'éventualité d'une transmission de la maladie de Kreutzfeld Jacob à l'homme, je me souviens d'avoir organisé une réunion avec Pierre Tambourin, le directeur du département des sciences de la vie du CNRS, Philippe Lazar, celui de l’Inserm, et Bernard Chevassus-au-Louis le directeur de l'Inra. La question était de savoir à qui confier les recherches sur les prions? Au CNRS à l'Inserm, on n'était pas emballé! Bref, l'endroit le plus adapté semblait être le CEA" [36 bis]. Le lancement d'un programme de recherche par le CEA permet à l'équipe de Dominique Dormont d'étudier ces mystérieux prions en relation avec Jean Philippe Deslys de l''Institut des maladies émergentes et des thérapies Innovantes' (IMETI) où l'on étudie les infections induites par  les prions ou le VIH, le rétrovirus responsable du sida. Parallèlement, à l''Institut de biologie et de technologies de Saclay' (IBITECS), Jacques Grassi, le responsable du 'Service de pharmacologie et d'immuno analyse' obtient des anticorps monoclonaux spécifiques des prions qui permettent la mise au point d'un excellent test de dépistage fabriqué par la firme américaine 'Bio-Rad' [37]. Bel exemple de valorisation de la recherche, au début des années 2000, la diffusion mondiale de ce test rapporte quelques 70 M€ de royalties à la DSV qui décide de les utiliser pour financer la construction de l'institut 'Neurospin' à Saclay.

Imagerie fonctionnelle et neurosciences

En effet, un autre axe de recherche-développement privilégié par la DSV, concerne l'imagerie fonctionnelle et les neurosciences. L’'Institut d’Imagerie Biomédicale' (I²BM)  est inauguré en 2008 pour regrouper l’imagerie moléculaire développée au SHFJ, 'NeuroSpin' à Saclay et le 'MIRCen' (Molecular Imaging Research Center) à Fontenay-aux-Roses qui se consacre à l’imagerie et aux biothérapies pour la clinique. L''I²BM' comprend également le 'Laboratoire de radiochimie' auprès de Cycéron à Caen et l'unité mixte de Bernard Mazoyer (CNRS, U. de  Bordeaux). Symbôle d'une interdisciplinarité particulièrement aboutie, 'Neurospin' inauguré en 2006 au CEN-Saclay est dirigé par Denis le Bihan. Il s'agit d'un plateau technique destiné aux neurosciences qui regroupe des chercheurs d'origine diverse, physiciens, informaticiens, biologistes et cliniciens (neurologues et psychiatres comportementalistes) ou psycho-sociologues autour des plus récentes techniques d'imagerie fonctionnelle, comme la magnéto-encéphalographie (MEG) qui repose sur l'utilisation de magnétomètres ultrasensibles (squid) capables de mesurer les champs magnétiques les plus faibles de l'activité neuronale.  En recourant aux méthodes de la psychologie cognitive et de l'imagerie cérébrale, couplée à l'IRM, la MEG a permis au pasteurien Jean-Pierre Changeux et à Stanislas Dehaene du Collège de France d'étudier les bases cérébrales des opérations fondamentales du cerveau humain que sont la lecture, le calcul, le raisonnement [38]. Enfin, en relation avec la clinique, l''I²BM'  coopère avec l’'Institut du cerveau et de la moelle épinière' (ICME) de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière' où l'on étudie le fonctionnement du cerveau normal et les moyens de traiter ses pathologies.

Des instituts pour la génomique et les thérapies innovantes

Archétype de l'entrée des sciences de la vie dans l'ère des biotechnologies, la génomique médicale consiste à étudier et à exploiter les ressources du génome humain. Au tournant des années 1990, confrontée aux atermoiements des établissements publics face à ces avancées des sciences de la vie, deux organismes privé, le 'Centre d'études du polymorphisme humain' et l'Association française contre les myopathies ont pris l'initiative de lancer le 'Généthon', un groupe de laboratoires chargés de cartographier le génome humain. Lorsqu'en 1997, les pouvoirs publics souhaitent prendre le relais de l'opération, le ministère de la Recherche confie à Pierre Tambourin le soin d'installer un groupement d'intérêt public (GIP), le Génopole d'Evry, pour y inclure le 'Genoscope - Centre National de Séquençage' de Jean Weissenbach et le 'Centre national de génotypage' de Mark Lathrop. Au début des années 2000, la question se pose de pérenniser ce dispositif et le ministère pressent les établissements scientifiques susceptibles d'en prendre la responsabilité. Finalement, un consensus se dégage en faveur du CEA dont on connait la capacité à gérer les grandes plateformes instrumentales et qui dispose de meilleures capacités d’intégration d'un personnel technique que le CNRS ou l'Inserm. Malgré l'irritation de Jean Weissenbach resté attaché à une certaine vision académique de la recherche, l''Institut de Génomique' créé en 2007 absorbe le 'Génoscope' où s'engage un grand programme de métagénomique ainsi que le CNG où l'on pratique le séquençage à haut débit pour la recherche médicale qu'autorisent les progrès de la bioinformatique. Egalement Installé à Evry, le Groupement d'intérêt scientifique 'IBiSA' (Infrastructures en biologie santé et agronomie) dont le CEA est partie prenante, lance un partenariat avec la société 'ST Micro' en vue de développer les sondes génétiques nécessaires à la génomique, des puces à ADN  qui marient la technique des semi-conducteurs à des macromolécules biologiques [39]. Enfin, en relations avec la clinique, l''Institut des maladies émergentes et des thérapies Innovantes' de Fontenay-aux-Roses participe aux premières tentatives de génothérapies. Son directeur, Philippe Leboulch, professeur associé à la 'Harvard Medical School' a fondé la startup  'Bluebird bio, Inc.' pour traiter les maladies génétiques par transfert de gènes. Son équipe a testé avec succès une thérapie susceptible de guérir la β-thalassémie, une maladies du sang particulièrement répendue en Afrique ou en Asie [40].


Le CEA ou comment réorganiser la recherche publique?

Créé au lendemain de la Seconde Guerre mondiale pour promouvoir l'énergie nucléaire et les technologies qui l'accompagnent, le CEA présente le cas original d'un établissement qui a su marier la recherche scientifique et le progrès technique, un fait assez rare pour être souligné dans un pays qui a longtemps voulu distinguer l'organisation de la recherche fondamentale de celle de leurs applications. C'est ainsi que dans un domaine latéral à ses préoccupations principales, le Commissariat a su accompagner la mutation épistémologique des sciences de la vie qui a vu la biologie, auparavant essentiellement descriptive, devenir opérationnelle avec sa 'molécularisation'. Ainsi, l'essor des biotechnologies, l'automatisation des tâches de laboratoire, le développement de l'informatique lourde ont fait de cet organisme une source majeure d'applications interessant la recherche médicale et l'industrie pharmaceutique, tout en suscitant certains projets de réorganisation pour l'ensemble de la recherche publique. A l'Education nationale, le directeur général de la recherche, Bernard Bigot, est nommé Haut commissaire.  En 2005, soucieux d'adapter la gouvernance de la recherche dans un espace mondialisé, Gilles Bloch un ancien directeur de la DSV-CEA, est détaché au ministère de la Recherche où il installe une 'Agence nationale de la recherche' (ANR) destinée à chapeauter l'ensemble des établissements publics scientifiques et techniques. Quant à son ancien patron, André Syrota, il se voit proposer en 2007 de moderniser l'Inserm. Parmi les différentes perspectives ouvertes à l'organisme chargé de la recherche médicale, entre  le maintien du statut quo et l'hypothétique projet d'un institut national des sciences de la vie récusé par les opérateurs historiques, André Syrota et son adjoint Thierry Damerval choisissent une voie médiane, l'installation d'une 'Alliance pour les sciences du vivant' censée coordonner les activités de l'Institut Pasteur, du CNRS, de l'Inserm, du CEA et des universités. Directement inspirée par l'organisation de la DSV-CEA adoptée quelques années plus tôt, l'Alliance est divisée en instituts thématiques multi organismes (ITMO) ouverts à l'international et liés au monde économique. Ainsi en 2010, Jacques Grassi, l'homme du test prions, est chargé de  l''ITMO 'Technologies pour la santé', exemple le plus abouti d'une nouvelle manière d'organiser la recherche-développement dans notre pays. Forts de ces réalisations, en avril 2017 André Syrota et Olivier Charmeil, le patron de Sanofi-Pasteur, ont ainsi remis aux pouvoirs publics '5 propositions destinées à préparer la médecine du futur'.

 



Notes

* Ce dossier est issu d'un programme de recherche lancé en 2014 en vue de réaliser une histoire de la Direction des sciences du vivant du CEA auquel ont participé P. Griset (U. Paris 4), M.-T. Ménager (CEA-FAR), J-F Picard (IRH CNRS) et a bénéficié du soutien d'Odile Frossard, responsable des archives du Commissariat où a été constitué un corpus de témoignages des principaux responsables de cet organisme. Il a donné lieu à la publication d'un livre préfacé par A. Syrota,  'L'atome et le vivant. Histoire d'une recherche issue du nucléaire', Cherche Midi, 2015 et d'un article de revue, 'Physique des rayonnements et sciences du vivant — Le CEA et la recherche biomédicale, un aperçu historique', Med. Sci. 2016 ; 32 : 634–639

[1] Ainsi Robert E. Kohler, ‘Partners in Science: Foundations and Natural Scientists’. Chicago University Press, 1991

[1 bis] Sur le rôle crucial de l'instrumentation dans l'histoire des sciences de la vie, on se reportera à Gaudillière J.-P., 'inventer la biomédecine. La France, l'Amérique et la production des savoirs du vivant (1945 - 1965)', La Découverte, 2002

[2] L'Institut du radium, centre d'étude et de préparation de la mystérieuse substance, J. Boyer, LSLV n°55, Fév. 1921

[3] Pinell P., 'Naissance d’un fléau. Histoire de la lutte contre le cancer en France [1890-1940]'. A-M. Métailié, 1992

[4] Pour une biographie exhaustive de Joliot, on se reportera à Pinault M., 'Frédéric Joliot-Curie', Odile Jacob, 2000

[5] Joliot F., 'Chemical evidence of the transmutation of elements', Nobel lecture, 12 déc. 1935, voir aussi Houllevigue L., 'Voici de nouveaux corps radioactifs artificiellement créés', LSLV n°207, sept. 1934

[6] La fondation Rockefeller se dit peu soucieuse de participer au développement d’une physique nucléaire dont on imagine déjà combien les applications relèvent davantage de l’industrie que de la biologie. La question semble s'être initialement posée en Europe où Joliot projette d’installer un cyclotron au Collège de France. En janvier 1935, alors qu’il vient de recevoir le Nobel, il entreprend la fondation américaine sur le ton de la supplique scientifique, expliquant que s’il veut construire son accélérateur de particules : «(il devra) abandonner la physique atomique pour se consacrer à l’installation d’un institut de recherches bio-médicales, car la physique nucléaire n’est pas soutenue comme elle le devrait dans son propre pays», Kohler, R. E., Op. cit, p. . Voir aussi Nahmias M-E., 'Le cyclotron, la désintégration de la matière et la radiobiologie', LSLV, n°270, déc. 1939.

[7] Pinault M., Op. cit.

[8] Labadié J une explication ingénieuse de l'action des radiations sur la matière vivante, LSLV 196, oct. 1933

[9] Lacassagne, lettre à C. Régaud 23 mai 1935 in Chamak B. in 'Cent ans de recherches en cancérologie : le rôle d’Antoine Lacassagne (1884-1971)', Glyphe, 2011

[10] Joliot F., 'Les applications biologiques des radioéléments', Bull. A.N.M., séance du 23 novembre 1943

[11] Lacassagne A., « Comment développer en France la recherche scientifique dans le domaine de la médecine expérimentale ? », octobre 1944. (Arch. CNRS, AN 80/284)

[12] Picard J-F,' La République des savants, le CNRS et la recherche française', Flammarion, 1980

[13] CEA, Rapport d'activité 1945-1952. (Arch. CEA-FAR)

[14] Ce premier comité est composé de F. Joliot, P. Auger, P. Biquard, L. Denivelle, J. Guéron, I. Joliot-Curie, L. Kowarski, F. Perrin

[15] CEA, comité scientifique, 20 janv. 1948. (Arch. CEA-FAR)

[16] CEA, comité scientifique, 2 mai 1946, d°

[17] Picard J-F., 'La fondation Rockefeller et la recherche médicale', P.U.F., 1999

[18] CEA, rapport d'activité 1955. (Arch. CEA-FAR)

[18 bis] http://www.histrecmed.fr/images/publications-electroniques/1959%20Mathe/1959%20MatheSV.html

[19] Forasso C. 'Une affaire de médecins : le Service de Protection contre les Radiations [SPR]' in Histoire de la sûreté de l'énergie nucléaire civile en France (1945-2000) : technique d'ingénieur, processus d'expertise, question de société, thèse U. Lyon 2, 2003. Voir aussi 'Hommage au professeur Henri Jammet', Radioprotection, vol. 31, n°4, 1996

[20] Près de 400 explosions expérimentales ont été réalisées dans l'atmosphère par les Américains, les Russes, les Britanniques et enfin les Français jusqu'en 1962. Voir Maurel R. 'Premier bilan des recherches françaises sur les remèdes anti-atomiques', S&V455 et Hallouet F., 'Explosions atomiques, alarme dans le monde', S&V n° 478, juil. 1957

[21] Coursaget J., 'Biologie CEA' avril 1954, note manuscrite; 'Discussion du programme scientifique du service de biologie', note dactyl. (Arch. CEA-Saclay)

[22] Menez A., notice Wiki; voir aussi P.F. Ceccaldi, 'Les radio-isotopes dans la recherche biologique', La Nature, n° 3215, mars 1953

[23] Entretien avec C. de Rouffignac réalisé par O. Frossard le 19 nov. 2014, transcrit par M-T. Ménager. D'autres études sur la perméabilité membranaire se sont développées au Centre de biologie marine de Villefranche-sur-Mer où le CEA installe un laboratoire avec la faculté des sciences de Lyon (1962) dans lequel Jean Maetz et son équipe étudient l’osmorégulation dans les branchies de poissons.

[24] En 1955, un ingénieur agronome, Pierre Guérin de Montgareuil, est pressenti par Eugène Roux, pour installer un laboratoire de photosynthèse au Centre de Cadarache. Par la suite les laboratoires de Cadarache se consacrent à des recherches très appliquées, étudiant l’hygrométrie des sols grâce à la mise au point de sondes neutroniques, la capacité d’assimilation des engrais phosphatés, et en développant des techniques d’ionisation destinées à la conservation des pommes de terre.

[25] Entretien avec P. Fromageot réalisé par O. Frossard le 6 oct. 1997, transcrit M-T. Ménager (CEA-FAR). Voir aussi P. Fromageot 'Un volet de l’histoire des molécules marquées au CEA, la contribution de la biologie', Regard sur la biochimie, 3, 1994 et 'Isotopes et biologie, un grand dessein', oct. 1995

[26] Veyret S., 'Tapis rouge pour un biologiste', Les défis du CEA, n° 63, décembre 1997

[27] ' Les applications médicales des sciences et techniques nucléaires', note vraisemblablement due au dr. René Fallot, l'adjoint de Coursaget, 27 juin 1959. (Arch. CEA-Saclay)

[28] Kellershohn C., 'Bases théoriques et applications de la tomographie d'émission' in Physique et Médecine. Imagerie du corps humain, 06-1984, pp. 167-238.

[29] 'SHFJ. Bilan de 10 ans d'existence du service hospitalier Frédéric Joliot', CEA, 1968

[30] Syrota A., 'La médecine nucléaire in vivo', s.l.n.d. Arch. A. Syrota

[30 bis] Ingénieur de l'Ecole polytechnique, licencié ès sciences, Jules Horowitz a rejoint le CEA en 1946. Parti se perfectionner un an à l'Institut de physique théorique de Copenhague, à retour en France, il rejoint le Service de Physique mathématique du CEA (Anatole Abragam) où il poursuit simultanément des travaux de physique pure et des calculs de pile. Ces calculs le conduiront plus tard à introduire en France les premiers ordinateurs et à créer une section ad hoc au CEA. En 1952, il prend la tête du Service de physique mathématique et s'oriente vers l'étude des piles atomiques. Il sera nommé chef du Département des études de piles en 1959 puis directeur des Piles atomiques en 1962. En 1967, le réacteur 'Osiris' du CEN-Saclay devient le principal fournisseur de radio-isotopes à usages biologique et médical. Horowitz est aussi à l’origine de ‘Cyceron’, un cyclotron à usage médical installé en 1985 à l’université de Caen à côté de l'accélérateur 'GANIL' En 1970, il quitte le domaine des réacteurs pour diriger la recherche fondamentale du CEA, jusqu'en 1986. 

[30 ter] Entretien avec Gilles Bloch, 12 mars 2015

[30 quatro] Vignais P, « Science expérimentale : naissance, métamorphose et limites », La revue pour l’histoire du CNRS, 17 | 2007 , en ligne : http://histoire-cnrs.revues.org/1867

[31] CEA, Rapport d'activité 1983 (Arch. CEA-FAR)

[32] Teillac J., Edito in Rapport d’activité CEA 1982 (Arch. CEA-FAR)

[33] Entretien avec Jacques Grassi, le 2 déc. 2014, réalisé par O. Frossard, transcrit par M-T Ménager (Arch. CEA-FAR)

[34] Entretien avec J. Grassi, Ibid.

[34 bis] Griset P., Picard J-F., 'L'atome et le vivant. Histoire d'une recherche issue du nucléaire', Cherche Midi, 2015

[35] 'CEA-Université, l'accord parfait', Les défis du CEA, n°67, mai 1998

[36] Inserm 50 ans, 'L'Inserm à Grenoble', janv. 2014

[36 bis] Entretiens avec A. Syrota, 27 nov. 2014

[37] Entretien avec J. Grassi, Ibid.

[38] 'Imagerie médicale, NeuroSpin tête chercheuse', Les défis du CEA, n° 119, nov. 2006

[39] 'Biopuces ou le décryptage de l'ADN', Les défis du CEA, n°86, nov. 2000

[40] 'Gilles Bloch, directeur des SDV expose la place des technologies pour la santé au CEA', ' Les promesses de la thérapie génique' (Ph. Leboulch), interview de P. Hantraye (MIRCen), 'La santé florissante des transferts industriels' (J. Grassi), Les défis du CEA, n°148, mars 2010