Entretiens avec Jean-Paul Lévy

Anne Lévy-Viet & Jean-François Picard,  janvier 1992 - décembre 2001. Le texte de ces entretiens a été revu et amendé par le pr. Lévy (repris fév. 2020)

Jean-Paul Lévy
 Jean Bernard et Jean-Paul Lévy à l'hôpital Cochin, 2001 (Histrecmed)
 

Médecin et chercheur, vous vous êtes intéressé à l'histoire de la médecine

L'histoire de la médecine c'était jusqu'au XIXe siècle celle de ‘La’ maladie hippocratique unique, la dyscrasie, jusqu'à ce qu'on découvre ‘les’ maladies,  c'est-à-dire jusqu'à ce qu'on comprenne qu'il existe des maladies différentes, par leurs lésions d'abord avec la généralisation de l'autopsie, puis par leurs causes et leurs mécanismes, toutes choses que l'on ignorait jusque-là. Jusqu'à la Seconde Guerre mondiale la préoccupation majeure de la médecine, concernait les maladies infectieuses dont on avait identifié l'existence à la fin du XIX° siècle, la tuberculose, la vérole, la poliomyélite, etc. Lorsque j'ai commencé mes études de médecine, voire quelques années auparavant, les maladies infectieuses qu'elles soient aiguës ou chroniques étaient encore les premières causes de la mortalité dans nos pays, comme elles le restent d'ailleurs dans une grande partie du monde. Les progrès de l'hygiène, la mise au point de vaccins, la découverte de la pénicilline puis des autres antibiotiques ont eu des effets spectaculaires et ont peu à peu détourné l'attention des pathologies infectieuses, saf en matière de virologie. Et encore ! Désormais on ne mourrait plus à 25 ans de tuberculose, mais après 60 ans d'hypertension artérielle ou de cancers. À la fin des années 1970, il n'existait plus de problèmes cruciaux de pathologie virale dans nos pays, du moins qui ne soient susceptibles d'être prévenus par la vaccination. Les laboratoires de virologie médicale qui s'occupent de diagnostic n'avaient plus de préoccupations cuisantes, sinon les hépatites et les infections des sujets immunodéprimés, comme pour le cas de greffes d'organes ou de moelle. Ils avaient d'ailleurs de moins en moins de moyens et l'on songeait à fermer une bonne partie des services de pathologies infectieuses. La recherche virologique fondamentale continuait, mais pour d'autres raisons, essentiellement pour la valeur de modèle biologique que représentaient les virus. Certes, on continuait et on continue aujourd'hui de s'intéresser à la mise au point de nouveaux antibiotiques, mais comme une sorte de routine industrielle. Moyennant quoi les spécialistes des maladies infectieuses avaient perdu le contact avec la recherche d'amont, si tant est qu’ils ne l’aient jamais eu, passée l'ère pasteurienne. C'est seulement dans les années 1980 avec l'apparition du Sida que l'on a recommencé à se préoccuper de la notion d'épidémie dans les pays développés, alors que - naïvement - on se croyait définitivement débarrassé du problème.

 

Deux types de maladies résument l'histoire de la médecine

Pour la médecine, il y a effectivement deux types principaux de maladies, les maladies infectieuses et les maladies de dégradation des organes dont les cancers auxquelles il convient évidemment d'ajouter les anomalies génétiques. Mais si je considère la recherche médicale dans une perspective historique, je dirais qu’il y a d'abord une phase des pathologies infectieuses favorisées par la malnutrition et ensuite une phase des maladies chroniques, au moins dans les pays riches. En revanche aujourd'hui, les quatre cinquièmes de la planète continuent d'être concernés par les pathologies infectieuses et notre petit cinquième, celui qui bouffe trop,souffre surtout des maladies de dégradation, maladies cardiovasculaires, cancers, etc. La rupture entre les deux stades historiques de maladies prédominantes s'est effectuée juste après la Seconde Guerre mondiale avec l'apparition des antibiotiques, la généralisation des vaccinations et bien sûr l'élévation du niveau de vie qui améliore l'hygiène et la nutrition. Ce n'est pas le sida, même s’il nous a rendu conscients que nous sommes toujours exposés à l'infection, qui changera beaucoup ce décalage tant notre situation reste bien différente de celle des pays du Sud.

Raconter ou expliquer la médecine

En France, jusqu'à assez récemment, le monde médical était resté profondément anti-scientifique. Pensez donc il s'agissait d'artistes ! Les médecins connaissaient remarquablement la sémiologie et le clinicisme était une quasi-religion. Il y avait des examens complémentaires, mais justement on ne les voyait que comme complémentaires à l'art de la clinique. En deux mots, les médecins français restaient obsédés par l'art médical sur lequel ils fondaient leur pratique et leur prestige, si on met de côté la question de leurs revenus personnels d'ailleurs jamais oubliée. C'est très curieux, la médecine moderne naît à Paris vers 1800 avec l'anatomo-pathologie, mais vers 1830 l'élan est déjà terminé. Désormais Trousseau est considéré comme un modèle alors qu'il écrivait qu'il fallait retourner à la médecine des grands ancêtres - "un moment oublié" disait-il - et surtout ne pas perdre de temps avec le microscope et la chimie. Lorsque j'étais étudiant, les leçons de Trousseau, restaient l'idéal pédagogique. Raconter la médecine, pas l'expliquer. Jusque dans les années 1970, j'ai assisté à des bagarres entre ceux qui pensaient qu'on ne pouvait plus préparer un internat avec des questions ânonnées, I.e. en parlant de la médecine au lieu de l'expliquer, qu'il fallait essayer de comprendre comment élaborer un diagnostic et ceux qui, comme Bricaire à Cochin et bien d'autres, pensaient que la question type d'internat ne consistait qu'à décrire des maladies, selon un modèle figé depuis un siècle, comme on récite un catéchisme. Ils étaient totalement rebelles à la philosophie de la recherche médicale dont, obsédés par le passé, ils ne pouvaient comprendre ce qu'elle était. Pour eux la recherche n'était pas de la médecine, ils s'inscrivaient dans la lignée des fondateurs de l'Ecole de Paris, les Laennec et autres qui ont inventé la sémiologie - une révolution - et pourtant refusaient déjà la démarche scientifique. Ainsi à Cochin où existait l'un des plus remarquables services d'endocrinologie, la recherche était absente. Elle s'est développée ailleurs, chez des gens comme E. E. Baulieu ou E. Milgrom parce qu'ils étaient un peu moins liés que d'autres au monde médical traditionnel.


Quid de l'art du clinicien? 

Initialement, la médecine s'est déployée en trois étapes : la sémiologie, l'anatomie pathologique qui a mis du temps tout de même à se faire admettre et le diagnostic. J'ai connu les derniers artistes en matière sémiologie. C'étaient des gens qui travaillaient avec leur oreille, ils savaient percevoir à l'auscultation des choses extraordinaires. A la percussion, ils pouvaient distinguer une masse para vertébrale ou à l'auscultation une compression de la trachée. Aujourd'hui, on ne sait plus vraiment le faire parce qu'on a d'autres moyens d'investigations autrement plus précis. La sémiologie était donc un art, un affinement de l'oreille et du toucher, dont tout le monde n'était pas capable. Personnellement, je reconnais que j'ai toujours très mal ausculté, je n'étais pas un artiste. Cet art avait été perfectionné tout au long du XIXème siècle, notamment la palpation, l'auscultation et la percussion, pour donner au XXème siècle la sémiologie que nous apprenions. Ces médecins percevaient remarquablement les signes cliniques les plus infimes - encore savons-nous aujourd'hui que beaucoup d'entre eux n'avaient pas du tout la valeur qu'on leur attribuait - mais la pathologie restait très floue. Depuis une quarantaine d'années, la médecine a été progressivement conduite à repenser la pathologie en fonction de ce qu'elle est vraiment, autrement dit des lésions qui en sont la cause et de leurs conséquences. Beaucoup de soi-disant maladies ont disparu. Beaucoup de syndromes se sont simplifiés, d'autres ont été démantelés et bien des maladies ont été re définies telles que l'on ne l’imaginait pas. En fait la notion même de maladie, ses limites, sa définition ont changé, même si bien des médecins ne s'en sont pas aperçus. Par ailleurs, les techniques de diagnostic ont complètement changé. Si on prend l'exemple d'un gastro-entérologue, son travail était d'abord l’interrogation du malade pour pouvoir décrire les symptômes le plus précisément possible. On sait aujourd'hui que cela ne servait pratiquement à rien. Ainsi, même les meilleurs sémiologistes se trompaient une fois sur deux. Aujourd'hui, si vous avez une douleur persistante à l'estomac, on passe un tube, on regarde et si besoin, on fait un prélèvement. Certes, certains médecins comme Grémy disent que la médecine devait rester un art, mais ils parlent d'autre chose je crois, de la relation du médecin avec son malade. Autrement dit, la sémiologie était la base de la médecine et elle le reste dans certains domaines, mais l'intuition faisait beaucoup pour le reste en bien ou en mal. Aujourd'hui, on enseigne aux étudiants qu'il ne faut pas se fier à l’intuition. On leur apprend à raisonner sur des éléments précis qui le plus souvent - sauf peut-être en neurologie - dépassent de beaucoup la sémiologie clinique.


Peut on parler d'un retard de la médecine par rapport aux avancées de la biologie ?

Il est vrai qu’avant le développement des aides au diagnostic, il n'était pas absurde de se fier à la sémiologie, moyennant quoi les médecins faisaient parfois de monumentales erreurs de diagnostic. Dans l'état intermédiaire ou les examens biologiques n'étaient pas toujours très fiables et ou surtout on n'en comprenait pas toujours le sens exact. Les médecins avaient donc parfois raison de continuer à faire confiance à la sémiologie plutôt qu'à la biologie, mais progressivement cela a cessé d'être vrai. Or, un certain nombre de médecins n'ont jamais voulu mettre leur art au placard. D'une part, parce qu'ils n'avaient pas de formation scientifique solide, d'autre part parce qu'ils étaient animés d’une certaine idée d’eux-mêmes, des notables ne l'oublions pas. Voilà je pense l'explication d'une bonne partie du retard de la médecine française. Ces médecins me font penser à certains comptables aux débuts de l'informatique qui refaisaient les calculs de leurs ordinateurs en espérant trouver une erreur ! Parler de l'art du diagnostic aujourd'hui est absurde, puisque c'est devenu une technique rigoureuse. Mais cette image du médecin qui a le sens de l’herméneutique est restée longtemps ancrée dans les esprits. Pensez à ces grands patrons qui entraient dans une salle d'hôpital et qui, en entendant quelqu'un tousser avançaient le immédiatement le nom d'un syndrome. C'était brillant, mais ils se trompaient trois fois sur quatre. Peu importe, il s'agissait de marquer l'esprit des étudiants. C'était du vent, mais on sait qu'il y a toujours eu chez certains médecins un art de faire semblant, des pratiques de bateleurs qui remontent au Moyen Age... Après tout, la médecine, pendant très longtemps c'était davantage du `pronostic' que du `diagnostic'.

Le colloque singulier du médecin et du patient

La sémiologie et les techniques du diagnostic sont une chose, savoir écouter un malade et lui parler en est une autre dont l'importance est cruciale. C'est un art, si on veut, mais c'est plus que cela. Cela relève un peu de l'expérience, mais surtout de la capacité naturelle à écouter l'autre et d'une certaine psychologie. Par exemple, j'ai une grande admiration pour mon ami Bruno Varet qui fut mon agrégé à Cochin et qui est maintenant chef de service à Necker. Varet est un excellent médecin qui en même temps connaît parfaitement les bases scientifiques de l'hématologie et se fie à des critères scientifiques solides. Certains qui ne sont pas médecins scientifiques voudraient faire croire que c'est incompatible avec le rôle humain du médecin.  Varet en est la preuve du contraire. C'est un remarquable 'accompagnateur de malades', il sait les prendre en charge, il sait parler au patient, l'aider à manager le passage difficile de la découverte d'un diagnostic de leucémie par exemple, lui faire prendre conscience d'une fin prochaine s'il le faut, ou la lui faire ignorer si c'est préférable. Indiscutablement, ça c'est un art, ou plutôt un talent. Cet aspect de la médecine, ce qu'on appelle le ‘colloque singulier’, devrait pouvoir s'enseigner au moins jusqu'à un certain point. Il ne serait pas idiot d'imaginer que l'on puisse apprendre un peu de psychologie aux étudiants en médecine, c'est-à-dire la manière de parler aux malades. Cela leur serait plus utile que bien des choses qu'on leur enfourne dans le crane sans réflexion. Reste que cette capacité au colloque singulier restera tout de même d'abord du domaine de la qualité humaine individuelle. Moi-même, il y a longtemps que je ne pratique plus, mais je sais que je n'étais pas un bon accompagnateur. Bien sûr, j'avais souvent de la sympathie pour un patient et je pouvais le prendre en main pour l’aider et surtout lui expliquer les choses. Mais je reconnais que dans les phases terminales, j'avais tendance à fuir, à chercher à m'occuper d'autres choses.

Vos études médicales 

J'ai commencé ma médecine le premier novembre 1953, une date intéressante puisque ce jour-là on ouvrait la nouvelle Fac de médecine de la rue des Saint-Père à Paris. J'avais un instant hésité à faire de la philosophie, mais j'ai opté pour la médecine le jour où j'ai réalisé que je ne comprenais pas toujours ce que je lisais en philo. Cela continue d'ailleurs ! Mes parents étaient dentistes et durant mon enfance, j'ai entendu dire qu'il fallait être médecin, que c'était le plus beau métier du monde, etc. Pour cette raison, j'ai même fait du grec. Mes parents qui retardaient un peu croyaient qu'il fallait connaître le grec pour devenir médecin. En fait, pendant mes études, je me suis rendu compte que j'étais davantage intéressé par les raisons pour lesquelles on tombe malade, I. e. par la recherche  biologique, autant qu'à la pratique proprement dite. En fait le diagnostic m'a toujours intéressé. Plus tard, nous avons passé beaucoup de temps, Varet et moi, à établir les logiques du diagnostic en hématologie. Mais la thérapeutique avec son côté cuisine m'a toujours un peu ennuyé. Une anecdote à propos de la vocation, lorsque j'ai passé le conseil de révision, à la mairie du 13°ardt. À Paris, le vieux médecin qui m'examinait m'avait demandé : "Pourquoi voulez-vous devenir médecin ?

- Parce que les sciences m’intéressent

- Mauvaise réponse, ce matin un autre étudiant m'en a donné une bien meilleure. Il m'a dit qu'il voulait être médecin parce qu'il prisait fort le milieu cultivé dans lequel il allait vivre". Voilà me semble t-il ce qui résume pas mal ce qui caractérisait le milieu médical à l'époque.

J'ai passé le concours d'externat en 1954 et j'ai été nommé externe des hôpitaux de Paris. A l'époque, c'était une promotion. On avait un tablier, du travail, des gardes. J'avais été reçu quatorzième à l'externat à mon premier concours alors que d'autres en étaient à leur quatrième. Mais je n'avais aucune recommandation dans le milieu médical. Le lendemain matin, j'arrive tranquillement dans mon service à l'hôpital Tenon où j'étais stagiaire et l'interne me dit : " Mais qu'est-ce que tu fais là ? Maintenant il faut que tu ailles chercher tes places ! " Je ne savais même pas ce qu'il voulait dire, n'imaginant pas un instant que les places d'externe dont on changeait tous les six mois ne se donnaient pas au rang de classement, mais se retenaient des années à l'avance chez les patrons qui voulaient bien vous les accorder. Sinon on allait effectivement ‘au choix’ où ne restaient que les services médiocres. Il m'a expliqué qu'il fallait aller voir les patrons, sans délai, et il m'a fait une liste de ceux qu'il fallait aller voir en me conseillant, entre autres : "…un jeune patron très intéressant et très sympathique du nom de Jean Bernard’’.  J’ai donc demandé une place d’externe dans son service. Né en 1907, en 1955 Jean Bernard avait 48 ans et il venait juste d'obtenir un service à l'hôpital Hérold. Ce n'était pas encore 'un grand' à l'époque, mais il était perçu comme quelqu'un de très prometteur. Nous étions très nombreux à nous présenter chez lui rue d'Assas. Il nous a demandé de laisser nos coordonnées, notre place, notre numéro de concours et éventuellement nos lettres de recommandation, en précisant qu'il n'en tiendrait compte que le moins possible, ce que je n'ai pas cru. J’avais tort. Huit jours plus tard, j’avais un courrier où il me demandait de passer à son cabinet rue d'Assas, histoire de faire connaissance. Lorsqu’il m'a dit que puisque j'avais été très bien classé, il me donnait une place, j'ai été éberlué tant c'était en contradiction avec les habitudes du milieu. En sortant de chez lui, redescendant l'escalier, je me suis dit voilà le type chez qui je resterai jusqu'au bout.

En 1956, je suis devenu 'interne provisoire', une formule étrange aujourd’hui disparue. À l'issue du concours d'internat, une trentaine de personnes, les premiers sous la barre à l'internat, devenaient 'internes provisoires'. ils exerçaient les fonctions d'internes pendant un an puis ils repassaient le concours. Bien sûr, les `provisoires' avaient les plus mauvaises places, et les plus lourdes en charge de travail, parce que nous ne pouvions retenir de place et parce que nous étions les derniers à choisir. En outre il fallait préparer un concours, dans des conditions plutôt lourdes, mais je dois reconnaître que c'était très formateur. De plus, en ce qui me concerne, il était vital que je sois mieux payé qu'un externe parce que mes parents avaient de grosses difficultés financières et que j'avais déjà deux enfants. J'ai donc pris mes fonctions de provisoire en mai 1957 et j'ai choisi une place en hématologie, mais pas à Saint-Louis où Jean Bernard était maintenant et où il n'y avait évidemment pas de place pour les `provisoires'. Je suis allé chez Paul Chevalier à BROUSSAIS, son ancien patron agé de 73 ans. J'ai été son dernier interne, alors que Jean Bernard en avait été le premier ! J'ai eu cette fonction parce que personne ne voulait aller chez lui. D'une part il partait six mois plus tard, d'autre part parce que son service était un véritable bordel dans tous les sens du terme, enfin parce qu'il avait un caractère plutôt original. Mais c'est tout de même Paul Chevalier qui avait commencé à donner une certaine individualité à l'hématologie au sein des hôpitaux parisiens. Lorsqu'il a pris sa retraite, je me suis retrouvé à Bicêtre chez Lereboulet. J'étais alors étudiant de 3ème et début de 4ème année de médecine et j'avais la responsabilité de 75 ou 77 lits, plus les 77 lits de la salle de désintoxication alcoolique où l’on n’allait jamais et un pavillon de grands malades mentaux où l’on ne m'appelait que quand l'un d'entre eux mourait. C'était démentiel. Il y avait des malades que l'on ne voyait sérieusement que tous les trois jours et il est probable que certains en sont morts. Le patron n'était jamais présent et totalement inutile. Les rares fois où j'ai essayé d'avoir recours à lui, ni lui ni son assistaient ne venaient dans les salles. Nous n'avions aucune aide. Parfois, quand je ne savais vraiment plus quoi faire, je montais à l'étage supérieur pour chercher un interne confirmé qui gentiment venait m'aider et me conseiller. Avant la réforme de 1958, les hôpitaux de l’Assistance publique n'étaient pas vraiment conçus avec un sens de la responsabilité des médecins. Puis, à mon second concours d'internat en 1957, classé dans les tout premiers, j'ai demandé en priorité une place chez Jean Bernard.


L'antisémitisme du milieu médical

 J'étais passé aussi chez un neurologue qui m'avait fait comprendre qu'il valait mieux ne pas s'appeler Lévy pour postuler chez lui... À La Salpêtrière, il y avait à l'époque un groupe d'antisémites assez virulents. À Lariboisière, j'ai connu plus tard un chef de service juif, dont on m'avait raconté que dans les années 1940 ses collègues lui avaient interdit l'entrée de la Salpêtrière. Une seule fois, beaucoup plus tard, Jean Bernard a évoqué devant moi un éventuel lien au judaïsme. Un jour où je lui disais que j'aimais bien Stegg, un urologue de Cochin, mais qu'il m'agaçait avec ses histoires de judaïsme quelque peu militant. Il m'a répondu " ces gens-là sont très pieux et nous en veulent de ne pas l'être ". Il me croyait israélite probablement, mais pour lui cela n'avait rigoureusement aucune signification. En fait, si mon grand-père paternel s'appelait Lévy, ma grand-mère paternelle, Marthe Decroix, était catholique, comme mes grands parents maternels. J'ai été élevé dans la religion catholique, mais toujours avec une ambiguïté à cause de mon nom. C'est peut-être pour cette raison que je me suis toujours senti entre deux mondes. Mais, pour en finir avec mes difficultés à trouver des places d'externat, le vrai problème était ailleurs, vous n'aviez aucune chance d'entrer dans bien des grands services si vous n'étiez pas du sérail, ou d'une bonne bourgeoisie dorée sur tranche. J'étais fils de dentistes quelconques à Reims. C'est sans doute outrecuidant de ma part, mais je dois avouer que j'ai ressenti très tôt un certain mépris pour le milieu médical, un mépris humain, qui s'est doublé beaucoup plus tard, quand je l'ai bien connu, d'un certain mépris (le mot est trop fort, mais je n'en trouve pas d'autre - une faible considération pourrait-on dire) pour sa médiocrité intellectuelle. C'est une autre histoire.


Jean Bernard était un pionnier de la recherche médicale

Je dirais plutôt un "ouvreur". La plupart des mandarins et la quasi-totalité des médecins n'avaient aucune idée de ce qu'est la recherche. Mais d'autres souvent fort brillants se comportaient en `managers de la science' comme on dirait aujourd'hui, même s'ils n'étaient pas vraiment chercheurs eux-mêmes, et cela a été très utile. Ce sont eux qui ont facilité la création d'équipes en recherche médicale. C'est le cas de Jean Bernard. Il avait compris que la médecine en France ne pouvait pas rester dans cet état d'absence de recherche. L'un des pré événements dans l'histoire de la recherche médicale, c'est la création de l'Association Claude Bernard. Cette association a été créée par des médecins de l'Assistance publique de Paris qui avaient compris que la médecine ne pouvait plus ne rester que du `clinicisme'. En fait, la France avait pâti d'un quasi-arrêt de la recherche biologique et médicale au lendemain de la première guerre mondiale et les médecins, au moins en milieu universitaire, s'étaient complètement désintéressés de la recherche. Ne restait guère que l'Institut Pasteur.Après la seconde, une nouvelle génération de cliniciens, Jean Bernard, Jean Hamburger, René Fauvert, Raoul Kourilsky et quelques autres ont fondé l'Association Claude Bernard - titre ô combien significatif, car Claude Bernard, qui a créé la physiologie et par là la physiopathologie, était un peu un marginal dans son milieu au XIX° siècle - pour souligner qu'ils voulaient faire retour à la médecine expérimentale.


La réforme de 1958

 La première chance de ces initiateurs (et du coup pour moi) a été la réforme Debré de 1958, c'est-à-dire l'instauration du plein temps et la réforme des concours. Jusqu'alors l'agrégation et les concours hospitaliers étaient deux choses différentes, mais le plus important était d'être nommé médecin des hôpitaux. Le problème était que le concours du médicat était totalement entre les mains de quelques super patrons à la tête d'une grande maison comportant de nombreux autres médecins des hôpitaux. Ils faisaient et défaisaient les majorités, dans des concours intégralement truqués et sans passer par eux vous n'aviez à peu près aucune chance d'être nommé. Jean Bernard venait d'une de ces maisons, mais il n'avait pas le poids dans ces concours médicaux, pour vraiment assurer l'avenir de ses élèves. Avec la réforme, tout changeait : l'agrégation devenait le concours unique qui ouvrait du même coup le médicat (vous étiez nommé le même jour agrégé et médecin des hôpitaux). Or l'agrégation désormais se faisait par spécialité, et Jean Bernard, par exemple, se retrouvait maître de son royaume, l'hématologie, les autres hématologistes ne faisant pas le poids. C'est cela la véritable mutation du monde médical. Mais il y a eu autre chose au même moment. La volonté du gouvernement de relancer la recherche a amené beaucoup d'argent d'un seul coup, notamment à travers la DGRST. Et des instituts se sont construits. Il n'y avait rien à Saint-Louis et Jean Bernard allant au ministère demander une somme pour une petite construction s'est retrouvé avec dix fois plus. C'est l'origine du centre Hayem et l¹on croit rêver. Du coup ce petit groupe d'initiateurs s'est trouvé dans une toute nouvelle situation : la possibilité de développer des laboratoires et celle de caser leurs élèves en position de force. Beaucoup d'entre eux ne raisonnaient pas en termes scientifiques précis, comme on le ferait aujourd'hui, il n'en avait pas vraiment les moyens. Non, leur réflexion était beaucoup plus théorique, ils avaient le projet d'introduire la recherche dans le monde médical, mais le plus souvent sans idées précises sur ce qu'elle devait être. Ces nouveaux mandarins n'étaient pas des grands scientifiques, ils avaient d'ailleurs une formation scientifique limitée, mais ils ont eu l'intelligence de comprendre qu'il fallait agir et ils ont créé des pôles d'attraction, des instituts. Certains ont disparu, d'autres existent toujours aujourd'hui, celui de Jean Hamburger à Necker par exemple, ou de Jean Bernard à Saint Louis. L'impulsion a été décisive à partir de ces noyaux. Ainsi, presque tous les chercheurs français en immunologie cellulaire de la génération qui a suivi étaient passés dans le même laboratoire de Saint-Louis. Puis il y a progressivement une montée du niveau scientifique qui a changé le panorama.


Puis c'est l'agrégation

 J'ai été nommé dans la première série des concours nouvelle formule, en hémato et immunologie, où Jean Bernard faisait la pluie et le beau temps. Le jour de mon oral, par prudence - c'est-à-dire pour marquer sa volonté - il est venu assister à ma présentation, en s'asseyant au fond de la salle. Il n'y avait que lui, le jury et moi, et le jury se retournait régulièrement dans sa direction. On ne pouvait douter de qui était le vrai chef ! Seligmann, Boiron et Dausset, la première génération de chez lui, qui n'avait pu trouver de majorités dans les concours anciens et serait restés sur le carreau sans les réformes, avait été nommés deux ou trois ans plus tôt dans des concours de formule intermédiaire. À partir du concours que j'ai passé début 1966 on intégrait les deux fonctions, universitaire et hospitalière, d'emblée, ce qui était plus sensé que de perdre des années à passer des séries interminables de concours, de toutes les façons truqués puisque le résultat dépendait exclusivement du résultat du tirage au sort du jury. À moins de 32 ans, grâce à Jean Bernard, j'étais débarrassé de tout souci de ce côté.


Le CHU Saint-Louis

Quand je suis arrivé chez Jean Bernard, celui-ci m'a proposé de venir chez lui à mi-temps tous les jours, tout en poursuivant mon internat et il m'a conseillé d'aller voir certaines personnes de son entourage pour choisir une orientation. Rapidement, j'ai été convié aux fameux déjeuners du mardi avec le 'staff'. Le 'staff', c'était Jean Bernard lui-même, Maxime Seligmann, Michel Boiron, Jean Dausset, Marie-José Larrieux, Jacques Caen, Yves Najean et Maryse Weill. C'est ainsi que j'ai été tout de suite intégré dans sa petite équipe alors que je n'étais encore qu'un jeune interne. La première personne chez qui j'ai trouvé un point de chute était Yves Najean, c'était le seul, avec les ‘coagulationnistes’ qui disposait d'un bâtiment à Saint-Louis. Le Centre Hayem était en construction. Najean avait des locaux provisoires au fond de l'hôpital où il faisait des marquages isotopiques. J'ai donc fait des marquages isotopiques pendant quelque temps, mais cela ne me passionnait vraiment pas. Ensuite, Jean Bernard m'a envoyé voir Jean Dausset et Michel Boiron qui m'a immédiatement proposé de travailler avec lui. Lorsque qu'il m'a demandé ce que je savais faire, je n'ai pu lui répondre que pas grand-chose à part un peu de cytologie diagnostique. Miracle, à part lui personne ne savait lire une lame dans ce service, incroyable, mais vrai ! Il a alors décidé de me mettre au laboratoire de cytologie, en attendant qu'existent des locaux de recherche puisque Mathé  venait de quitter ce labo.

Je fais une parenthèse, je n'ai connu Georges Mathé que plus tard. Il avait un entregent extraordinaire dans les milieux politiques - gaullistes - et le punch pour lancer des jeunes dans la recherche. Mais c'était un gâcheur d'intelligences absolument prodigieux, avec une structure mentale un peu particulière. Il voulait le Nobel, mais il n'a jamais su ce qu'était la vérité. Pour lui le vrai était ce qu'il disait. Sur le plan scientifique, ce fut une catastrophe et tous les gens vraiment compétents l'ont quitté. Finalement le Centre Hayem, du nom du premier ancêtre de l'hématologie, a été construit et j'ai pu enfin passer dans un labo de recherche. J'y suis arrivé le premier matin chez Michel Boiron qui disposait d'un étage entier et d'une tripotée de techniciennes affectées d'emblée par l'Éducation nationale. Il m'a attribué un laboratoire et une technicienne. En fin de matinée, alors que je me demandais ce que j'allais y chercher, puisque j'étais devenu chercheur, Boiron est revenu un peu gêné pour me demander si cela ne m'ennuierait pas de prendre un deuxième laboratoire et une deuxième technicienne. C'était une situation qui n'a plus aucun rapport avec le monde d'aujourd'hui où il faut trois ans pour obtenir un poste de technicien. Boiron disposait d'un étage entier pour lui tout seul, mais il n'avait aucun programme de recherche, si ce n'est de travailler sur les acides nucléiques en commençant par aller faire un périple aux États-Unis afin de trouver l'inspiration !

L’hématologie

L'hématologie est l'étude des maladies des organes hématopoïétiques, littéralement ceux qui fabriquent le sang, et elle s'intéresse aux anémies et autres anomalies de régulation de la production des cellules du sang, aux très nombreuses variantes d'hémopathies malignes dont les leucémies de tous les types et à la coagulation. J'aimais ces questions, surtout les deux premières, je les trouvais rationnelles et intéressantes. De plus, j'ai toujours été intéressé par les cancers d'une façon générale et les leucémies étaient ce qu'il y avait de plus accessible à la recherche en cancérologie. Je voulais travailler sur les causes de cette maladie. J'ai donc fait mon premier semestre d'internat en hématologie dans l'ancien service de Chevalier qui avait été remplacé par Marchal. Les hématologues considéraient Marchal comme un cardiologue, mais ceux-ci disaient que c'était un hématologue, c'est tout dire. C'était effectivement un très médiocre patron, contrairement à Chevalier, mais j'ai pu consacrer du temps chez lui à traîner dans le laboratoire de diagnostic cytologique où j'ai appris à reconnaître un globule rouge ou un polynucléaire, un myéloblaste ou un lymphoblaste et guère plus. Au fond la période de mes débuts, même dans ma première année d'internat, appartient encore au monde du XIX° siècle et la recherche n'y a pas de place.

Évidemment à Saint-Louis, j'ai connu un monde différent, mais bien loin tout de même de ce que vous pourriez imaginer aujourd'hui. La différence était surtout dans l'esprit. L'hématologie était, à tout point de vue, très progressiste par rapport à d'autres disciplines médicales. Durant mon internat, et même lorsque mon service était ailleurs, puisque nous changions tous les six mois, j'ai en fait passé la quasi-totalité de mes après-midi à Saint-Louis et j'y suis resté après mon internant, sur un poste de 'chef de travaux'. À Saint-Louis, après l'internat, je faisais quelques consultations, mais la grande majorité de mon temps se passait au laboratoire de recherche qui avait été inauguré en 1960 ou 1961. J'y étais le premier jour. J'ai en fait passé quatre ans à ne faire que de la recherche. Je n'ai repris une activité clinique que beaucoup plus tard, i.e. en arrivant à Cochin, et encore partiellement. La recherche a toujours été mon activité principale. En fait j'étais un peu un marginal dans ce monde universitaire. Certes, j'ai eu par la suite toute la reconnaissance sociale que je pouvais souhaiter, un certain nombre de décorations, mais mentalement je me suis toujours senti en marge. J'étais hématologiste, mais je m'intéressais à la virologie et à l'immunologie. J'étais médecin, mais je m'intéressais à la recherche au moins autant qu'à m'occuper de malades, bref je me sentais à la frontière entre plusieurs champs d'activité.

Je suis donc interne chez Jean Bernard à l'hiver 1961- 62 et j'y reste. Or c'est le moment où l'on a commencé à parler du plein-temps hospitalier. C'est la voie que j'ai choisie immédiatement car je n'avais aucune vocation à aller ouvrir un cabinet médical. Mais au début, j'étais le seul à avoir fait ce choix dans la salle de garde de Saint-Louis ou dans celles que j'ai fréquenté les mois suivants. Les chirurgiens comme la plupart des médecins estimaient qu'ils n'avaient pas fait ces études pour toucher de si petits salaires, "que c'était un scandale, qu'on nous réduisait à la misère..." Finalement, quelques années plus tard, beaucoup ont tout de même opté pour le plein-temps, mais au début, ça n'était pas dans les mœurs. J'ai alors pris la décision difficile de brader la fin de mon internat, pour me consacrer à l'hématologie et plus précisément pour continuer mon travail de recherche. Je choisissais donc des services médiocres, mais peu prenants et localisés à Saint-Louis, à deux pas de mon laboratoire. J'avais de grandes places retenues pourtant, grâce à mon classement à l'internat, par exemple chez Lenègre, mais j'ai décidé de les rendre à la grande stupéfaction de mes collègues. Personne ne comprenait que je puisse rendre une place à Lenègre, la `grande maison' de la cardiologie. A l'époque, les concours d'assistanat et de médicat étaient toujours conçus comme dans l'ancien régime déjà évoqué. Personne n'en avait jamais fait autant paraît-il, mais cela ne m'avait pas préoccupé. J'étais peut-être irresponsable ou inconscient, mais il m'a toujours semblé que les choses s'arrangeraient. De fait, j'ai été sauvé par le gong. Robert Debré a réformé ce système et supprimé les anciens concours juste à ce moment. Juste avant le dernier concours traditionnel, l'un de ses assistants, qui s'appelait, lui aussi Lévy, je crois, avait déposé chez un huissier la liste exacte des notes de tous les candidats à toutes les épreuves et bien sûr le classement final. Ce n'était pas très difficile pour quelqu'un du sérail. Le concours a donc été cassé et Debré a fait passer sa réforme. On n'a jamais su pourquoi Debré il tend à faire sauter un système dont il avait lui-même usé et abusé, comme il le reconnaissait, mais on ne peut que lui en être infiniment reconnaissant. On sortait enfin du XIX° siècle médical ! J'ajoute évidemment que d'avoir un fils Premier ministre lui avait facilité les choses.

J'ai été nommé dans la première série des concours nouvelle formule, en hémato et immunologie, où Jean Bernard faisait la pluie et le beau temps. Le jour de mon oral, par prudence - c'est-à-dire pour marquer sa volonté - il est venu assister à ma présentation, en s'asseyant au fond de la salle. Il n'y avait que lui, le jury et moi, et le jury se retournait régulièrement dans sa direction. On ne pouvait douter de qui était le vrai chef ! Seligmann, Boiron et Dausset, la première génération de chez lui, qui n'avait pu trouver de majorités dans les concours anciens et serait restés sur le carreau sans les réformes, avait été nommés deux ou trois ans plus tôt dans des concours de formule intermédiaire. À partir du concours que j'ai passé début 1966 on intégrait les deux fonctions, universitaire et hospitalière, d'emblée, ce qui était plus sensé que de perdre des années à passer des séries interminables de concours, de toutes les façons truquées puisque le résultat dépendait exclusivement du résultat du tirage au sort du jury. À moins de 32 ans, j'étais débarrassé de tout souci de ce côté, grâce exclusivement à la volonté de Jean Bernard.

Jean Bernard disait qu'il s'intéressait à la recherche pour soulager les petits leucémiques

Je pense qu’il avait surtout un raisonnement plus général, il comprenait que le monde médical devait évoluer et c'est en cela que son rôle a été essentiel. Mais il a, il est vrai, a une très grande capacité pour parler aux malades et aux familles et une sorte d'humanisme, de sensibilité, d'ailleurs discrète, qui ne l'empêche pas en même temps d'être d'une extrême lucidité vis-à-vis d'eux. Il disait donc, il l'a aussi écrit, qu'il devait faire quelque chose pour guérir les petits leucémiques et c'est vrai qu'il faut faire quelque chose pour empêcher que des enfants ne meurent. Il n'y a rien de pire à vivre et j'ai des souvenirs horribles dans ce domaine. Encore faut-il que ce ne soit pas un vœu pieux. Or, souvent les possibilités ne sont pas au rendez-vous. Personnellement, ce n'est pas ce type de motivation qui m'a amené à la recherche ou poussé à aller à Saint-Louis. Ma réaction en face de la maladie était probablement plus froidement intellectuelle que celle de mon patron. En tant que directeur de groupes de recherche, je n'ai d'ailleurs jamais recruté personne sur l'expression d'une vocation à soulager les maux de l'humanité, ce qui est souvent une source de remarquables désillusions. Quand on s'attaque à ce genre de problèmes, il faut d'abord être lucide. Mes motivations premières étaient que je trouvais invraisemblable qu'un système régulé se dérégule subitement et je voulais comprendre pourquoi. Je le reconnais, j'ai une mentalité de garagiste. Je voulais comprendre pourquoi, subitement, des cellules cessaient de fonctionner comme elles le devaient et s'individualisaient, échappant à tout contrôle. Plus tard mes centres d'intérêt ont évolué, mais l'esprit est resté le même. Les 'sauveurs' m'inquiètent. Si l'une de mes qualités est d'avoir une certaine lucidité, elle est plutôt d'essence scientifique. Par exemple, je sais en général très vite quand il faut arrêter une recherche, ce qui me fait qualifier de pessimiste, pendant un temps. Mais les pessimistes sont souvent seulement des optimistes bien informés alors que l'un des gros problèmes de la recherche biologique en médecine est de vouloir persévérer sans se rendre compte qu'on pénètre dans une impasse et qu'un généreux entêtement n'y changera rien. Beaucoup plus de gens qu'on ne le croit probablement tombent dans ce piège. On les dit optimistes, mais en réalité, ils manquent seulement de clairvoyance.


Le Centre Hayem 

Le Centre Hayem avait donc été créé à l’hôpital Saint-Louis, mais on ne savait pas trop ce que l'on allait y faire. Il faut se replacer dans l'époque, celle d'un quasi désert scientifique, en milieu hospitalo-universitaire au moins. Les gens comme Jean Bernard créaient des instruments en espérant que d'autres y trouveraient leur chemin et de fait c'est ce qui s'est passé. Il avait dit : "nous avions plusieurs idées. Premièrement nous installer près d'un hôpital. Ensuite, réunir plusieurs sortes de chercheurs, des fondamentalistes, des cliniciens purs et des chercheurs intéressés. On a conçu le bâtiment en mettant au rez-de-chaussée les malades et en étant de plus en plus fondamentalistes au fur et à mesure qu'on montait dans les étages...". C’est tout de même un peu idéal. Notre groupe (I.e. celui de Boiron) était complètement ignare, mais ce n'était pas le cas de celui de Maxime Seligmann qui avait été formé à Pasteur en immunologie, ni des spécialistes de la coagulation. Nous, nous étions des amateurs, mais c'est notre supposé domaine, la recherche sur les leucémies, qui intéressait Jean Bernard. Boiron allait voir les gens aux États-Unis, en espérant des suggestions utiles. Bien sûr, on ne lui en donnait aucune, mais cela nous a tout de même apporté quelques relations, des contacts, ce qui n'est pas négligeable. Mon avantage est que Jean Bernard  a pris l'habitude de m'appeler tout le temps, parce qu'il me faisait étonnamment confiance malgré mon jeune âge et mon ignorance. Je pense que ma capacité de lecteur me favorisait à ses yeux. J'allais le voir quand j'avais un problème financier ou administratif et il trouvait les solutions. Côté recherche, c'était carte blanche, une situation unique. Jean Bernard avait plus d'affinité avec certains qu'avec d'autres, il ne s'entendait pas avec Seligmann et ne se sont jamais aimés. Il s'intéressait plus à notre groupe parce que nous travaillions sur les leucémies. Pour moi, Jean Bernard était l'archétype du mandarin éclairé, lui-même ne participait pas directement à la recherche, il considérait qu'il était le médecin qui déléguait. Non que cela ne l'intéresse pas, mais il n'avait plus fait de recherche depuis sa jeunesse. Pour ma part, je tâtonnais en me formant sur le tas. Je ne recevais guère de directive ou d'idées, mais qui aurait pu m'en donner ? On a du mal à croire aujourd'hui qu'un jeune interne, non formé, ait pu disposer de tels moyens, à charge pour lui de trouver quoi en faire!

De l’hématologie à l’immunologie

Au début, sachant que l'on trouvait en abondance les virus des leucémies de souris dans les plaquettes sanguines, avec Françoise Hagueneau la nièce de Robert Debré qui travaillait au collège de France, j'ai commencé à chercher s'il n'y avait pas un virus responsable des leucémies humaines que m'on pourrait trouver dans les mêmes cellules. Je purifiais des plaquettes pour les examiner au microscope électronique. Quand c'était des plaquettes de sujets normaux c'était très simple, mais il c'était moins évident de purifier des plaquettes de leucémiques. Maintenant on sait le faire, mais à cette époque les techniques n'existaient pas, on savait seulement centrifuger. Il n'y avait pas de virus de toutes les façons, parce que les leucémies humaines sont très différentes, mais à l'époque on ne l'imaginait pas. Un jour de 1961, je crois, Françoise Haguenau, nous avait annoncé la visite de Franck Rauscher et John Moloney à l'hôpital Saint Louis. Michel Boiron me dit : "On va avoir le virus de Moloney, veux-tu t'en occuper ?" Comme j'étais un lecteur assidu de revues scientifiques, je savais de quoi il s'agissait, du moins en théorie. Le jour en question, j'étais en train d'installer un réfrigérateur dans le labo et je vois arriver deux types très sympathiques comme pouvaient l'être les Américains. Conversation superficielle et ils m'ont laissé sur le bureau des tubes de virus lyophilisés. Ils faisaient ainsi le tour du monde pour promouvoir leurs virus en les donnant, ce qui permettait aux chercheurs d'inoculer ceux-là plutôt que d'autres et de travailler dessus. Le lendemain comme je disposais d¹une animalerie énorme et inemployée, j¹ai commencé à inoculer des souris et à induire des leucémies. Boiron a alors déclaré " c'est bien ! Le spécialiste des leucémies de souris de l'Institut en a enfin vu une ". J'ai ainsi inoculé des centaines de souris, je les observais et j'ai écrit mes premiers papiers, assez modestes à vrai dire. Cela m'amusait et j'ai décidé de continuer. Petit à petit on abordait des questions plus importantes. Ainsi avec Périès a-t-on mis pour la première fois ces virus de Rauscher et Moloney en culture. De même on a commencé à faire de la biochimie sur ces virus avec Francis Galibert et Larsen, les deux pharmaciens du labo. En fait ces virus étaient ce qu'on appelle aujourd'hui des rétrovirus. On savait alors à peine qu¹il y avait un ARN dedans et une membrane lipidique. Ces `sarco' ou `onco-virus étaient parfaitement méprisé par les virologues classiques qui regardaient avec condescendance ces gens qui s'amusaient avec des virus que l'on ne pouvait pas mettre en cultures. Nous n'avions pas les techniques qui permettaient déjà de faire des cultures de polio et de fabriquer un vaccin. Nous savions tout juste mettre des extraits de rates de souris dans une autre souris pour lui transmettre la maladie... Nous étions vraiment des bricoleurs. Cela a duré jusqu'à ce que des Américains commencent à travailler sur les ARN viraux avec la découverte de la reverse transcriptase laquelle a fait l'objet d'un prix Nobel (Bishop et Varmus en 1989). À ce moment-là, ces virus sont devenus des modèles biologiques majeurs, la transcription inverse changeant toutes les données du problème. C'est ainsi que j'ai appris à manier des rétrovirus en lisant et en faisant des sauts répétés de quelques semaines aux États-Unis, notamment chez John Moloney. Au total, mais sur l'ensemble de ma carrière, j'ai dû y aller plus d'une cinquantaine de fois aux États-Unis. C'étaient des petits séjours d¹une semaine à un mois, financés sur les crédits du laboratoire.

Immunologie et leucémies

Gallibert, Larsen, Tavitzian et moi nous bricolions. On tâtonnait en reproduisant ce que nous avions trouvé dans la littérature et en essayant d'aller plus loin. C'était une formation sur le tas. En fait, ce n'est qu'au bout de quelques années que j'ai commencé à avoir des idées un peu plus originales. C'est ainsi que je suis venu à l'immunologie vers le milieu des années 1960. Là encore, je lisais puis j'allais dans des laboratoires aux États-Unis pour vérifier les méthodes que j'appliquais en rentrant à Paris. C'est un mode de formation qui prend beaucoup de temps, mais somme toute à Paris je n'aurais guère pu en avoir d'autres, car presque personne ne travaillait sérieusement ces virus de souris. De toute façon je n'ai jamais suivi un cursus classique, il faut dire que je suis assez rebelle aux groupes. Je ne me suis d'ailleurs jamais inscrit à aucun parti, aucun club, je déteste cela car je trouve que ça vous donne un sentiment d'imbécillité. Par contre, je lisais énormément et quand je ne comprenais pas, je retournais aux ouvrages de base. Au début je faisais des travaux très simples, mais j'avais une liste de publications car à cette époque il y avait tellement de choses à décrire qu'on arrivait toujours à faire passer des articles, même dans des revues américaines. Au tout début de ma carrière, travaillant sur d'autres types de virus oncogènes, j'ai ainsi fait passer dans 'Nature', un article dans lequel je décrivais les principales propriétés du virus de la 'papillomatose bovine'. En fait, on cherchait des modèles, on pensait qu'un virus comme celui-là, qui donne des verrues, pouvait peut-être donner des cancers. Ce n'était d'ailleurs pas idiot car on a découvert plus tard que le 'HPV 16' donne précisément des cancers du col de l'utérus. Je cherchais des modèles expérimentaux, je travaillais sur la papillomatose bovine parce qu'un vétérinaire pouvait nous en fournir et que j'avais mis au point une méthode de purification du virus. Quand on y repense, on se dit que la plupart de ces choses étaient puériles, mais cela nous permettait de faire quelques progrès et de publier quelques papiers. Les Américains étant des gens de bonne volonté, nous pouvions nous introduire auprès d'eux sans difficulté pour obtenir les réactifs ou toutes sortes de protocoles expérimentaux.

Pour moi, l'immunologie a été un tournant. L'immunologie des tumeurs naissait à cette époque et j'avais décidé de m'y intéresser. Boiron, qui n'intervenait guère dans nos activités, m'avait d'ailleurs poussé vers l'immunologie, car il pensait avec juste raison que c'était un axe de recherche important. J'ai commencé par chercher, avec les différents variants de virus murins qui existaient à l'époque, à les caractériser par leurs différences sérologiques. C'est ainsi que nous avons pu définir les spécificités fines du système FMR, intégrant les antigènes de membrane induit par divers virus murins, que nous avons pu décrire un nouvel antigène de membrane (antigène L) dans ces leucémies, etc. Puis il y a eu le grand tournant avec la description par des chercheurs de Lausanne de la méthode de mise en évidence des CTL, les cellules 'T' tueuses. Ils étudiaient la réaction aux greffes. J'ai appliqué cette méthode, avec Jean-Claude Leclerc et Élisabeth Gomard qui m'avaient rejoint, pour voir si elle révélait aussi des réponses contre les virus. Je l'ai appliquée au 'MSV', un rétrovirus de souris et je me suis aperçu qu'effectivement des cellules tueuses apparaissaient en réponse au développement de la tumeur. Ensuite, nous avons démontré que c'étaient des cellules T et donc que ce type de réponse immune ne concernait pas seulement les greffes mais aussi les infections par des virus. En fait la greffe n'était qu'accessoire, le vrai modèle naturel c'était celui-là. Dans la nature, il sert à lutter contre les virus et les parasites intracellulaires. C'était en fait la première fois dans le monde qu'on mettait cette réponse en évidence. À partir de là, les choses sont devenues plus sérieuses et je me suis mis à faire systématiquement de l'immunologie. Cela m'a amené à m'intéresser un peu plus tard à l'immunogénétique, c¹est-à-dire au contrôle de la réponse immune par des antigènes d'histocompatibilité, par le 'H2' qui est l'équivalent du HLA humain.

L'application à l'homme et l'utilisation du système HLA en immunologie humaine sont venues plus tard. Au début des années 1980, il était clair que l'on n'avancerait plus beaucoup sur ces modèles murins et qu'il fallait passer chez l'homme. Mais le problème était que les leucémies de l'homme en général ne sont pas virales et que la transposition de ce que nous savions sur la souris était impossible. Nous avons alors fait un détour par l'étude des réactions antivirales humaines, même si les virus étudiés ne donnaient pas de tumeurs. Il fallait d'abord comprendre les réponses antivirales en général. On avait en fait deux virus utilisables l''EBV' qui donne des tumeurs et le virus de la grippe qui n'en donne pas, mais aucun rétrovirus humain. Les virologues à cette époque ne connaissaient que les réponses anticorps contre les virus et, du fait du cloisonnement des spécialités ignoraient probablement l'immunologie cellulaire. Je me souviens que quand je suis allé voir les spécialistes de la grippe à Pasteur, à la fin des années 1970, et que je leur ai demandé ce qu'ils savaient sur les réactions des cellules T, au cours de l'infection ou de la vaccination, ils ne savaient même pas ce que c'était. D'un autre côté, les spécialistes du HLA le rêvait comme le système de toutes les interactions cellulaires et ne comprenaient pas toujours que ses fonctions immunologiques étaient bien suffisantes pour en faire un système passionnant. Au début des années 1980, je disais un jour à Dausset :
"Je ne comprends pas pourquoi vous me parlez de découvrir la fonction des antigènes HLA puisqu'on la connaît très bien : elle contrôle les réponses immunitaires.
- J'espère que c'est bien autre chose, je serais déçu que ce ne soit que cela !" me répondit-il.
La lenteur du passage de la souris à l'homme peut surprendre, mais elle est très compréhensible. Dans les années 1960 ou au début des années 1970, nous n'avions pas les moyens d'aborder en profondeur les modèles humains. Certes, des travaux préliminaires étaient possibles et mon ami François Kourilsky, par exemple s'y consacrait, mais les méthodes pour travailler sur de petits échantillons, chez la souris on prenait la rate, manquaient et  les marqueurs moléculaires étaient inconnus ou presque.


Les essais thérapeutiques

Pour ces raisons, à l'époque on ne pouvait guère envisager non plus de connexion vraiment sérieuse entre la recherche fondamentale en immuno-cancérologie et ses applications thérapeutiques. Ainsi, à Saint-Louis, il y avait la recherche de laboratoires d'un côté et les services de thérapeutique de l'autre. Certes, ces services autrefois très empiriques, avaient été transformés en ce qui concerne la chimiothérapie, par l'introduction en France - Saint-Louis était là fort novateur, même si ces méthodes sont à l'origine britanniques - des méthodes rigoureuses de l'essai thérapeutique. Une innovation que l'on doit à Michel Boiron et bien sûr à Jean Bernard. C'est à eux qu'on doit l'entrée de Saint-Louis comme premier groupe européen dans un programme américain d'essais thérapeutiques en cancérologie. La notion de protocole où l'on comparait deux drogues ou deux groupes de drogues y a été introduite dès le début des années 1960 avec Jacquillat. Ce petit groupe n'a commencé à s'étoffer que quand le centre Hayem a été constitué, fin 1961 ou début 1962. Il était très en avance par rapport à d'autres centres cliniques. Indiscutablement, Saint-Louis est le premier hôpital français à avoir fait sérieusement des essais thérapeutiques. C'est un tournant crucial et vraiment pas facile à faire pénétrer dans les cerveaux médicaux qui n'avaient pas avancé depuis  Pierre C. A. Louis, un précurseur du XIX° siècle qui n'avait pas convaincu les médecins fiers de leur intuition. Comment allait-on tirer au sort ? Faudrait-il conclure sans se baser sur son intime conviction ? Louis pourtant conseillait déjà d'utiliser la statistique pour savoir si les traitements avaient un sens, c'est le médecin qui a montré que le traitement par les sangsues de Broussais n'avait aucune efficacité. La méthodologie de l'essai thérapeutique, qui est la base du progrès de la recherche clinique, apparaît en Angleterre en 1948, mais le monde médical n'était pas prêt, surtout en France. Encore une fois il faut se rappeler que la médecine et la science étaient deux mondes sans communication. Ici-même à Cochin, vers 1975, quand Bruno Varet et moi avons exposé chez Pierre Godeau, le successeur de Fred Siguier, un excellent médecin, mais un 'cliniciste' typique, ce qu'étaient les maladies de l'hémoglobine, on percevait la quasi incompréhension de notre approche. J'ai eu la part facile puisque j'ai parlé des maladies qualitatives de l'hémoglobine et des mutations qui les causent et pourquoi ce qui est assez simple à comprendre. Par contre, Bruno Varet a abordé les anomalies de l'expression de l'hémoglobine au cours des thalassémies, ce qui était plus difficile et nécessitait au moins quelques notions de génétique moléculaire. Je les ai vus échanger des regards narquois. Pour eux la thalassémie c'était un enfant qui poussait mal et qui avait une grosse tête, alors venir leur parler d'ARN messager ! Quant à l'essai thérapeutique, ça les choquait profondément. Autre exemple, quand je suis allé voir les infectiologues pour le sida dans les années 1980, j'ai parlé d'essais menés rigoureusement. Ils n'avaient pas la moindre idée de ce que c'était ! Donc, à Saint-Louis un progrès remarquable se faisait jour, mais nous n'avions rien de sérieux à proposer en matière de traitement.

Au début des années 1970, on a été convoqué chez Jean Bernard, François Kourilsky et moi. Il y avait là des cliniciens, Claude Jacquillat surtout, qui nous disaient :
" Il faut faire quelque chose ça ne peut pas durer. Il faut faire de l'immunothérapie.
- La lecture de la littérature laisse sceptique sur l'utilité de l'immunothérapie ", répondions-nous.
D'accord vous vous êtes des gens intelligents, mais nous il faut que l'on fasse quelque chose...
- Si c'est pour faire quelque chose d'idiot, ce n'est peut-être pas la peine d'essayer ".
Bref, c'était le dialogue de sourds. Là encore la rigueur scientifique n'avait pas pénétré le monde médical. C'était à l'époque où Mathé clamait qu'il guérissait les malades par immunothérapie. En définitive, l'immunothérapie que l'on pratiquait à cette époque par le BCG notamment est retombée comme du vent. Par contre en labo, on observait des interactions intéressantes, François Kourilsky en particulier sur des mélanomes, mais on était bien loin d'en tirer des applications thérapeutiques utiles. Ainsi on a travaillé pendant une vingtaine d'années sur des modèles qui ne pouvaient guère franchir les portes du laboratoire, jusqu'à ce qu'on puisse bien plus récemment (que d'autres puissent) commencer à envisager des interventions immuno-thérapeutiques sérieuses, dont je ne dis pas que ça soit le miracle, mais au moins elles reposent sur une base raisonnable. Par ailleurs les oncogènes ont été découverts. Certes, ce n'était pas, là encore, une avancée thérapeutique mais c'était une vraie recherche sur le malade humain mettant en évidence les mécanismes intimes de l'apparition d'un cancer. On cherchait à comprendre comment fonctionnent les cancers. Il y a de cela plus de vingt ans, et aujourd'hui on en voit les toutes premières applications thérapeutiques prometteuses.

Pourquoi les cliniciens ne s'intéressaient-ils pas aux modèles expérimentaux ?

Parce que cela ne leur apportait rien et qu'ils n'en comprenaient pas l'intérêt à long terme. Par définition, le clinicien est impatient. De notre côté, nous ne pouvions pas nous intéresser aux modèles humains puisqu'on n'avait pas les instruments pour le faire. Dans les années 1980, avec les progrès de la biologie moléculaire et cellulaire, des progrès venant de la recherche fondamentale et non de la médecine, bien sûr, on a commencé à voir les choses avancer. En 1985, il n'y avait plus une souris dans notre laboratoire, maintenant il y en a de nouveau quelques-unes, mais pour d'autres raisons. Avec le 'post-génome’, le temps des modèles revient.

La logique du diagnostic

À la fin des années 1960, Bruno Varet et moi avons mis au point un enseignement par ordinateur du raisonnement sur le diagnostic des anémies. Nous étions à Saint-Louis, puis nous avons continué dans nos premières années à Cochin. C'est à partir de là que nous avons construit des algorithmes qui sont aujourd'hui largement utilisés. Rien à voir avec la recherche biologique, mais l'outil informatique nous apportait un instrument pédagogique susceptible de nous aider à rationaliser complètement un diagnostic aussi complexe. Et c'était prodigieusement amusant. Cet enseignement existe toujours et il s'est développé ensuite dans d'autres spécialités. Voyant cela, Chabot un rhumatologue de Cochin, a eu l'idée de faire de même pour le diagnostic des rhumatismes inflammatoires, il a réfléchi et s'est inspiré de notre façon de procéder. Il est arrivé à la conclusion que la démarche logique qui finalement mène au diagnostic des rhumatismes inflammatoires ne commençait pas par l'interrogatoire du patient, selon la tradition, mais en regardant la radio du rachis. Il y a ce qui est axial et ce qui ne l'est pas et cela débouche sur deux groupes de pathologies différentes. Il a ensuite bâti un arbre de diagnostics avec la branche de droite et la branche de gauche. Le but étant d'établir le diagnostic le plus vite possible et de la manière la plus sûre. Un jour de 1972 ou 1973, ce rhumatologue révolutionnaire est allé présenter l'affaire à ses collègues de Cochin. Il a été bien accueilli dans l'ensemble, mais avec une réaction bien caractéristique de Lecène, il me semble, qui s'est levé pour dire : "voilà encore un abandon de cette sémiologie que nos maîtres nous ont enseignée". L'incapacité absolue de comprendre que l'on peut remettre des acquis en question. D'autant plus que cela n'avait pas de rapport avec la sémiologie. Le passé est sacré parce qu'il me sacre. C'était cela l'esprit médical.  

De l’Institut national d’hygiène à l’Inserm

Avec la transformation du vieil INH en Inserm, désormais, il y avait la possibilité de faire carrière à l'Inserm et il y avait aussi, pour des universitaires comme moi la possibilité d'obtenir la création d'une unité de recherche bien financée par cet organisme. Grâce à l'Inserm, ma génération a eu la chance de vivre une évolution majeure de la recherche médicale. D'abord parce que la cadre des chercheurs plein-temps introduisait dans nos équipes des professionnels se consacrant à la recherche, pas toujours très bons au début, mais très vite améliorés au fil des ans avec une évaluation de plus en plus sérieuse et une formation des étudiants en science de plus en plus adaptée à la biologie moderne. Au début les commissions étaient essentiellement constituées d'universitaires, en particulier de médecins et l'Inserm leur distribuait largement son soutien. On peut s'en plaindre à posteriori, mais on a tort. Que pouvait-on faire d'autre devant le vide scientifique de l'époque, sinon donner carte blanche à quelques mandarins intelligents persuadés que la recherche devait se développer, même si leur niveau scientifique personnel était souvent faible ? Il y a eu des échecs, mais quelque succès qui ont changé le paysage en permettant aux jeunes de se former et d'accueillir des étudiants de mieux en mieux formés eux-mêmes. Je ne crois pas, contrairement à mon ami Philippe Lazar, que celle-ci ait été due aux élus, au rôle des syndicats etc. C'était dans le fil de l'histoire. Il était temps de remplacer les classiques mandarins des commissions par des universitaires de nouvelle génération connaissant sérieusement la recherche et par un nombre de plus en plus importante de chercheurs professionnels. Les événements de 1968 ont permis d'accélérer cette évolution, mais l'amélioration du niveau vient d'ailleurs. Les syndicats ont eu un rôle positif, mais pas toujours. Les mêmes causes reproduisent les mêmes effets, l¹on a connu de sacrées cloches parmi les membres dles commissions. 68 a eu aussi un effet plus subtil et assez lent à se manifester, à savoir la perte d'une part importante du pouvoir mandarinal incontrôlé.


François Kourilsky et le Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CIML)

Pour ma part, j'ai d'abord eu à Saint-Louis une unité Inserm commune avec François Kourilsky, nos recherches étant très complémentaires (l'U136) puis il est parti à Marseille et j'ai emmené mon groupe à Cochin où je devenais professeur d'hématologie sur les bons conseils de Jean Bernard. Lors d'une conférence à Marseille François s'est dit intéressé par une proposition de locaux inutilisés de l'Inserm ce qui a suscité la création du CIML à Luminy. Il a présenté son projet à Constant Burg en insistant sur le fait que ce devait être une opération importante avec de réels moyens et l'Inserm a eu l'intelligence de suivre. Il a fallu au moins deux ans pour que ce projet aboutisse car les négociations avec le ministère étaient interminables. À ma connaissance, c'est la seule opération de décentralisation que l'Inserm ait faite en lui donnant des moyens, en y associant le CNRS et où il y a eu d'emblée une douzaine de chercheurs et des techniciens en nombre suffisant. Michel Fougereau par exemple, qui était déjà à Marseille, s'y est rattaché. François avait fait des statuts selon ses propres idées, ce qui a posé quelques problèmes, mais après des moments un peu difficiles, tout a fini par se roder. Les premières années de Luminy ont vraiment été son œuvre, il faisait tout fonctionner et le centre a tout de suite été de très bon niveau, une réussite donc. Il est dommage que l'Inserm et le CNRS n'aient plus fait d'opération de décentralisation de ce type par la suite. Elles ne le sont pas quand on se dote le moyen de les réussir. Par contre, il est absurde de décentraliser des laboratoires dans le but de satisfaire des politiciens, I. e. en envoyant quelques personnes dans un endroit désert. Malheureusement la décentralisation s'est faite trop souvent à la demande de personnalités locales qui n'ont pas forcément un très bon niveau et à qui l¹on donnait quelques moyens qui leur permettent d'attirer des Parisiens. Des gens qui ne sont d'ailleurs pas les meilleurs puisque ceux qui en ont la possibilité préfèrent rester dans la Capitale. En fait, une bonne décentralisation requiert de gros moyens. La recherche biologique moderne a besoin de plateaux techniques, mais aussi d'un cadre d'échanges permanents qui font la valeur des instituts. Il faut pouvoir trouver chaque jour les techniques, les échanges d'idées, les réactifs dont on a besoin. Le centre Avicennes, par exemple, a été créé par Jacques Crozemarie à la demande de Lucien Israël, clinicien cancérologue qui n'avait aucune compétence en matière de recherche et il ne marche pas. Comme il n'y a pas les moyens de faire une recherche convenable, les chercheurs compétents ne veulent pas y aller. Par contre, le Centre d'Evry fonctionne bien parce que Jean Weissenbach est un chercheur de haut niveau et que Bernard Barataud est un manager qui dispose des moyens considérables du Génopole.

 Immunologie et virologie des cancers’ au CHU Cochin

On ne pouvait pas se développer à Saint-Louis, il y avait trop de monde. Jean Bernard souhaitait placer ses élèves préférés dans des centres parisiens en commençant par les plus anciens comme Jean Dausset ou Michel Boiron, mais ceux-ci refusaient de quitter Saint-Louis. Il s'est donc adressé à la génération suivante et m'a conseillé d'aller à Cochin où se créait une faculté. Je suis donc parti vers 1972-73 pour créer une unité de recherche avec la moitié de l'UR136. À Cochin, nous étions donc peu nombreux et nous disposions de tout un étage à une époque où la question des locaux était très importante. L'Inserm a alors crée l'U152. Mais ce n'est que beaucoup plus tard, à la fin des années 1980, que j'ai pu faire construire par l'Inserm un bâtiment de recherche, qui a été à l'origine du regroupement des principales équipes du campus, la mienne et celles d'Axel Kahn, et de la venue de plusieurs autres équipes pour créer l'’Institut Cochin de génétique moléculaire’ qui compte maintenant plus de 550 personnes. J'y reviendrai. À vrai dire, le projet initial d’unité de recherche était destiné à Jacques Benveniste, mais il voulait trois étages ou rien, nous en demandions un et du coup nous avons eu les trois. À Cochin le projet scientifique consistait à étudier, primo, la nature des marqueurs immunologiques des tumeurs, i.e. leur signification biologique, secundo, la complexité et le rôle de la réaction immunitaire dirigée contre ces antigènes dans la leucémogenèse, tertio, comprendre les rapports entre les modifications antigéniques de la membrane des cellules malignes et l'expression de divers gènes. Le tout, dans la perspective d'essayer de pouvoir passer ensuite à l'étude de la leucémogenèse chez l'homme. Mais dès le début en comprenant que nous étudions en fait des réactions antivirales, du fait de la nature des modèles dont nous disposions, et que cela serait certainement utile pour comprendre les maladies virales humaines, mais pas forcément les tumeurs. 


Le recrutement des chercheurs

A Cochin, mon groupe était tout petit au départ, les six ou sept personnes qui étaient venues de Saint Louis. Puis, on a vu apparaître dans le laboratoire de nombreux scientifiques et des médecins, comme moi, mais mieux formés dès le départ, par leur passage dans les nouveaux cursus des facultés des sciences - et non de médecine bien sûr, où l'on n'enseigne toujours rien qui ait vraiment rapport avec la recherche, si ce n'est un peu en troisième cycle -. Je pense par exemple à Jean-Michel Heard qui est passé ensuite à Pasteur, mais qui avait commencé chez nous comme interne. Mais aussi à Sylvie Gisselbrecht qui est arrivé peu après moi et à bien d'autres. Ces gens arrivaient au laboratoire avec une double formation et somme toute pour entrer en recherche les médecins doivent en passer par là. Au cours des années 1960, on nommait des stagiaires de recherche sur leur bonne tête et ils pouvaient être promus très vite. Jean-Claude Leclerc, par exemple, un ancien externe assez moyen, avait été nommé stagiaire de recherche à l'Inserm, sans avoir rien fait du tout et il n'était pas le seul. Au départ, il était chez l'hématologiste Jacques Caen qui me l'avait envoyé pour apprendre la microscopie électronique, mais il avait voulu rester avec nous. Il était charmant, mais ne semblait pas fait pour ce métier, il manquait d'imagination et de capacité de travail. Cependant il a signé un certain nombre de papiers, en particulier en immunologie et il a joué avec nous un rôle notable dans beaucoup de nos travaux. C'est lui, notamment, qui a signé en tête le premier papier sur les cellules T. Mais c'est l'exemple type des recrutements de l'époque, un bon membre dans une équipe, mais sans les qualités pour devenir autonome. Un jour pourtant, il s'est présenté à l'Inserm pour une promotion de maître de recherche. Il n'y avait pas de limitation de candidature et les chargés se présentaient systématiquement. Lui n'avait en principe aucune chance d'être nommé. L'Inserm venait d'imposer le tableau de bord, une invention de Constant Burg qui a été très utile à l'origine, puis s'est avérée néfaste par la suite. Ce tableau de bord imposait des règles, les candidats devaient avoir par exemple publié trois articles dans des revues de bon niveau pour être nommés. Ce jour-là, dans la commission, tout le monde était d'accord pour nommer maître de recherche Nicole Ardaillou. Au moment de procéder au vote, un syndicaliste qui a voulu montrer à quel point il était idiot d'imposer ces règles pour être nommé chargé - ce en quoi il avait grandement tort, car il était urgent de relever le niveau - a souligné, sans malice aucune, qu'on allait la nommer et que l'on avait raison, alors qu'elle n'avait même pas ce qu'on exigeait pour être nommé C.R. Il voulait dire qu'il fallait renoncer à de telles rigueurs. Effectivement, après vérification, il s'est avéré qu'elle n'avait pas grand-chose en matière de publications. Ce pauvre syndicaliste a obtenu le contraire de ce qu'il cherchait. Le vote a été complètement bouleversé et Nicole n'a pas été nommée. Tous ceux qui la suivaient sur la liste n'ont pas pu être retenus pour la même raison. Jean-Claude Leclerc qui était loin dans le classement, mais avait juste les trois publications requises, s'est trouvé nommé M.R. à la surprise générale. Là encore, le monde a heureusement bien changé. Le niveau scientifique a considérablement monté, ainsi que celui des filières de formation, comme celle qui existait à Paris 7 (Denis Diderot) une université à la fois médicale et scientifique. On a eu des candidats de plus en plus brillants avec une vraie base théorique. Cependant il ne faut pas se faire d'illusion, tout n'est pas si simple, une fois sur trois ou quatre quand ils arrivaient dans les laboratoires, on s'apercevait qu'ils ne savaient pas travailler et n'avaient pas envie de manipuler parce que la formation théorique ne prépare pas réellement à la paillasse. Des éléments très brillants ont disparu, ils ont changé de métier, mais c'est un effet normal. À une époque, vers 1982, les syndicats voulaient qu'on recrute les chercheurs à la sortie des études de biologie, ces exemples montrent à quel point c'était absurde. Il faut d'abord voir si un étudiant peut vraiment devenir un chercheur, puis un chef d'équipe et c'est ceux-là qu'il faut recruter, pas les petites mains. Nous faisons d'ailleurs toujours des erreurs à cause de notre obsession du nombre de publications sans tenir compte d'autre chose. Dans les commissions, on voit souvent des personnes qui reviennent d'un post ‘doc aux États-Unis où ils étaient dans des équipes très structurées avec des réactifs et du matériel tout prêts et un sujet de premier ordre. Évidemment, on ne choisit pas son stage dans des équipes médiocres. Ils ont pu faire ainsi un travail remarquable et des publications brillantes, d'autant qu'ils étaient guidés par des professionnels de premier ordre. On les recrute alors en France sans hésiter. Mais quand nous les avons dans un laboratoire, si certains deviennent les chercheurs de l'avenir, il s'avère parfois, que livrés à eux-mêmes, d'autres sont incapables de diriger une équipe. J'ai recruté environ 70 % de non-médecins. En outre, parmi ces derniers, il faut distinguer ceux qui font de la recherche à temps partiel, avec une activité médicale hospitalière parallèle, et ceux plus nombreux qui font de la recherche à plein-temps, mais tous ont une double formation médicale et scientifique. Pierre Tambourin un polytechnicien était depuis longtemps à l'Inserm quand il nous a rejoint. Il était responsable d'un laboratoire qui étudiait les leucémies expérimentales de souris, comme nous. Il travaillait essentiellement sur le virus de Friends à Curie-Orsay chez Zajdela. Vers 1973 ou 74, j'ai voulu couper mon unité en deux parce qu'elle était vraiment trop grosse et avec deux orientations très différentes. Bruno Varet se sentait trop clinicien pour reprendre la moitié d'unité franchement hématologique, bien qu'il en aurait eu les compétences. Il pensait ne pas pouvoir y consacrer assez de temps. Par idéologie, Sylvie Gisselbrecht l'autre candidate possible refusait d'être directeur de quoi que ce soit. Nous l'avons alors proposé à Pierre Tambourin qui a accepté. Mais à cette époque, il partait au États-Unis pour deux ans ou trois ans. Quand il est revenu, accompagné de deux de ses techniciennes, il a dirigé un groupe de 35 à 40 personnes dont faisait partie Sylvie Gisselbrecht, tandis que je gardais la direction d'un groupe de même taille consacré à l'immunologie. Ensuite Tambourin est parti prendre une direction de Curie, avant de prendre plus tard la direction des sciences de la vie du CNRS.
 

La mixité CNRS – Inserm

Mon unité appartenait aussi au CNRS. Lorsque les organismes ont décidé que toutes les unités devraient avoir un seul rattachement, je voulais quitter le CNRS, bien moins important pour nous que l'Inserm. Jacques Demaille, le directeur des SDV au CNRS et Philippe Lazar ne s'entendaient vraiment pas - c'est un euphémisme ! - et Demaille ne voulait pas que je quitte le CNRS. J'avais beau lui dire que je ne demandais rien au CNRS, il répondait que c'était une trahison. En fait, je crois que ce qu'il voulait c'était maintenir la mixité et, que du fait de mes fonctions à l'Inserm, mon unité servirait d'exemple. En 1980 en effet, j'avais commencé à avoir des activités à la direction de l'Inserm, dont le directeur était Philippe Laudat. Je devais entre autres m'occuper des relations avec le CNRS. C'était une tâche désespérée car ni l'un ni l'autre ne voulaient vraiment s'entendre (et cela a continué avec les successeurs) car tous les directeurs ont tendance à oublier que ce n'est pas de leur club qu'il s'agit et que la recherche est unique. Un jour Philippe Laudat a finalement déclaré " On ne parle plus des relations avec le CNRS ! "... Il voulait tout séparer et c'était bien dans sa nature de se braquer et de vouloir couper les ponts. Les relations n'ont pas été meilleures ensuite entre Lazar et Demaille, puis Lazar et Paoletti. Le pire c'est qu'à mon avis tout le monde avait raison, ou tort. Les maisons finissent par croire qu'elles sont le but. Au passage, on peut se rappeler que certains des directeurs ont largement abusé du système. Avant de retourner à Montpellier, Demaille s'est affecté six postes de techniciens, comme Claude Paoletti son successeur aux SDV quelques années plus tard. Ce genre de manipulations mafieuses leur semblaient naturelles. Moi j'estime que c'est immoral quand on manque partout de techniciens, mais cela doit être du purisme idiot.
 

La rigidité des structures de recherche

La rigidité des structures de recherche est extraordinaire dans ce pays. À un moment, j'avais fait créer un service commun qui s'appelait le S.C.7 de l'Inserm. Il était uniquement destiné à élever des souris transgéniques. Il s'agissait de souris chez qui l¹on a fait passer le 'H2' d'une lignée sur le fond génétique d'une autre via une vingtaine de croisements successifs. On avait par exemple des 'BALB', normalement H2d, qui avaient le H2b de la B6 ou le H2k de la C3H ce qui permettait de faire des comparaisons entre le même fond génétique et différents H2 ou l'inverse. Comme il y avait plusieurs H2 et plusieurs fonds génétiques différents c'était un gros travail d'élevage. Jacques Colombani et sa femme avaient ramené des États-Unis, de chez Benaceraff, des quantités de souches qu'ils ne parvenaient pas à élever. Nous étions allés chercher une partie de leurs souris pour les élever ici. Nous n'avions très peu de personnel, il fallait parfois venir le dimanche avec la famille pour changer les cages. J'avais donc finalement réussi à faire créer un service commun par l'Inserm pour nous donner des moyens. Le but était d'élever de petite quantité et de fournir à d'autres équipes 30 ou 35 lignées de reproducteur de souris transgéniques. Nous ne fournissions pas les souris pour l'expérimentation parce que c'est un vrai métier de commerçants. Nous fournissions les couples dont on était certains qu'ils étaient bien identifiés et qui avaient un pedigree. Puis un jour, ni nous ni les gens de Saint-Louis n'avons plus eu besoin de ces souris. Les gens se servaient de l'argent pour faire autre chose et j'ai proposé la fermeture de ce service commun qui ne servait plus à personne. Mais à l'Inserm, on ne ferme que par sanction. La première fois, la CSS a refusé la fermeture du service, on ne sait vraiment pas pourquoi, puis comme j'insistais, ils ont fini par accepter, devant le ridicule de la chose. Mais il a fallu se battre pour se faire retirer des moyens inutiles, ce qui est le comble. De même, j'avais une technicienne CNRS à Cochin, Françoise Pozzo, que j'avais emmenée de Saint-Louis. Mais à cette époque, on ne laissait pas facilement du personnel CNRS dans les unités Inserm. J'ai donc fait une demande de création d'équipe, je crois que c'était le terme qu'on employait à l'époque, en indiquant au CNRS que j'étais financé par l'Inserm, que je n'avais pas besoin de moyens, mais que je voulais simplement qu'ils me laissent le poste de la technicienne. Le CNRS a classé ma demande en tête et m'a donné le poste, mais en plus ils m'ont imposé une subvention, car ils ne pouvaient pas créer une unité sans budget. C'était gentil mais inutile. J'ai dirigé cette unité mixte pendant quelque temps puis je l'ai abandonnée par la suite, comme je l'ai déjà raconté, mais là encore quel problème pour fermer une formation...

Ce qui est incroyable c'est que j'ai toujours eu plus de difficulté à passer la main qu'à créer des équipes. Il aurait suffi de m'attribuer cette technicienne, mais nous sommes si procéduriers dans ce pays que l'on préfère créer toute une formation, multiplier les rapports d'activité et les évaluations, etc. En fait, chaque organisme pense d'abord et avant tout à sa défense et illustration propre. Je l'ai déjà dit, il se prend pour le but. Prenons un autre exemple, fermer une unité de recherche est, ou plutôt était, une affaire d'état. Ça monte parfois jusqu'à l'Élysée. Il fut un temps où les commissions refusaient toute fermeture. "Il n'a pas démérité" revenait sans cesse à propos de grands médiocres, car l'esprit était à la protection de la veuve et de l'orphelin, alors que la recherche impose la qualité ou n'a rigoureusement aucune raison d'être. J'ai même connu un conseil scientifique de l'Inserm qui s'est entendu pour ne pas fermer une unité 'de gauche' contre la survie d'une autre 'de droite' vers 1980. Comme si la recherche avait un quelconque rapport avec la politique. Dans les années 1970, on assistait parfois à des débats complètement délirants. Par exemple quand il fallait négocier avec la CGT d'un côté, Mathé et le R.P.R. de l'autre ! L'époque à cet égard a changé et l'on ne voit plus de telles aberrations. Il faut dire que c'est le grand problème auquel s'est attaqué Lazar quand il a pris ses fonctions de directeur. Je dirais même qu'à mes yeux, son grand mérite a été de fermer plus du tiers des unités de recherche qui existaient alors. C'est ce genre de ménage qui constitue l'essence d'une bonne politique scientifique, mais il y faut du courage, surtout pour un meneur syndicaliste comme lui. Pour citer une anecdote, Alain Pompidou devenu conseiller de ministre pendant un ministère de droite, me disait un jour qu'il y avait trop de gens de gauche dans la CSS 1 de l'Inserm, qu'il fallait y remédier, bien que ajoutait-il les gens de gauche étaient meilleurs ! Double absurdité, qui montre ce qu'a été, pour son mal, l'imprégnation des instances par la politique et ce que peut être le danger lorsqu'on se laisse aller à de telles déviations. J'aime bien Alain, mais il avait réussi à nommer une commission du CNRS truffé de gens aussi bien-pensants que totalement incompétents et c'était la risée générale. 

La rigidité fait hélas partie de la pensée de la plupart des gens et les chercheurs n'y échappent pas. J'en ai bien connu un dans mon labo qui était furieux quand de nouvelles données remettaient quoique ce soit en question. Il avait eu du mal à l'apprendre et ne voulait pas que ça change. On peut être chercheur de fait et pas d'esprit. Mais sans aller jusqu'à cette extrémité, voyez ce qui se passe aujourd'hui avec la recherche proprement médicale appliquée à la pathologie humaine. C'est incroyable, elle a beaucoup de mal à s'imposer dans le milieu scientifique. Au début des années 1960, la naissance de la biologie moléculaire, de la génétique moléculaire en particulier, a été une révolution. Toute la biologie en était bouleversée, puis les techniques du génie génétique entre autres ont accéléré les choses. Les médecins ne suivaient pas, comme je l'ai déjà dit, et le travail sur l'homme se heurtait à de très grosses difficultés. La souris et le tube étaient donc rois et c'était normal. Puis le progrès a rendu possible et bientôt passionnant le passage à l'homme, aujourd'hui les possibilités d'applications sont innombrables. Oui mais si les fondateurs des années 1960 avaient raison, leurs descendants en ont fait des dogmes - au fond il n'y a rien de plus sacralisant que ce milieu - devenu intangibles et un formidable snobisme s'est installé. Tu es un fondamentaliste pur et dur ou tu es une débile sans intérêt. Faite un travail sur la souris, s'il est bon, c'est génial, faite le même chez l'homme - et c'est tout de même le but - les ayatollahs font la fine bouche. Si bien que dans ce pays, la recherche appliquée progresse bien trop lentement.

Le comité de direction scientifique de l'Inserm (CODIS)

Quand Philippe Lazar a pris la direction de l'Inserm en 1982, il a créé une instance de concertation collective, un comité de direction scientifique. Il l'a fait sur la suggestion d'un certain nombre de gens, Jean-François BachJean Rosa et moi. Il existait déjà des conseillers du temps de son prédécesseur à la D.G. de l'Inserm, Philippe Laudat. Mais la particularité de Laudat, à côté de vraies qualités, était la méfiance. Donc a priori, il ne voulait pas que ses conseillers, dont il avait surtout hérité de son prédécesseur (C.Burg) aient du pouvoir, donc il ne les réunissait jamais. En fait, quand Philippe Lazar a été nommé, je ne le connaissais pas auparavant, il nous apparaissait comme un redoutable syndicaliste, vraisemblablement dangereux. Nous avons organisé une réunion un soir chez moi, où il a absorbé un gâteau de mon épouse pour une fois immangeable. Je me souviens d'avoir pensé que c'était un ‘étouffe chrétien’ selon l'expression consacrée, mais que, somme toute, dans son cas il n'y avait aucun danger. Instruit par ce qui se passait à l'Inserm, j'ai suggéré cette idée de conseil de direction que Lazar a fait avaliser par le ministre de tutelle, Jean-Pierre Chevènement. Par la suite, Philippe a beaucoup utilisé les avis des membres de ce conseil qu'il avait très intelligemment composé, en associant des gens de tendance et de formation diverses, sans exclure des opposants, à condition qu'ils aient l'esprit ouvert. Mais il gardait sa liberté : il prenait des avis, puis il décidait. Il y aurait une étude sociologique à faire sur le fonctionnement du Codis, sur son organisation. Prenez la disposition des places dans une salle de réunion autour d'une table rectangulaire, sur la branche de droite, les scientifiques, sur celle de gauche, les syndicalistes, le brillant et angélique Michel Fardeau et Claudine Herzlich qui représentait les sciences sociales et au milieu, ce qui n'est pas neutre, Jean-Pierre Bonvalet  très lié au PCF et par ailleurs un type très bien et un politique type comme Jean Rey. Philippe Lazar et l'administration occupaient l'autre extrémité.


Le comité était-il chargé de politique scientifique ?

Cela dépend de la manière dont on l’entend. Pas plus Lazar que moi ne pensions que la recherche se pilote à la baguette. Ce qui est heureux en recherche fondamentale, mais très excessif en recherche plus appliquée. Certes, les managers de la science sont souvent tentés par le dirigisme, mais ils se heurtent au fait que le mode de fonctionnement d'organismes comme le CNRS ou l'Inserm est celui d'une agence de moyens. Ce sont des guichets sur lesquels on dépose des projets de recherche. La direction de ces organismes peut certes annoncer des préférences, mais la plupart du temps, les commissions prennent ce qui est intrinsèquement bon et ne sont guère capables de penser une politique de recherche, et encore moins de l'appliquer, si bien que les choix d'orientations résultent le plus souvent de ce que propose la communauté scientifique avec parfois des effets de mode et une lenteur du milieu à évoluer. De même, ce sont des chercheurs qui recrutent les jeunes chercheurs ou qui proposent la création de laboratoires. Nous ne sommes pas aux États-Unis où les organismes distributeurs ont de vraies politiques, parce qu'ils ouvrent et ferment des robinets de financement. En France c'est le milieu qui en fait s'autopilote, bien ou mal. Mais les choses changent un peu depuis quelque temps. En fait, au début des années 1980, le Codis nous a permis de fermer de nombreuses unités qui ne faisaient plus rien ce qui nous a permis d'en créer de nouvelles. Le Codis a été utile à deux niveaux, il représentait une aide sur le plan stratégique d'une part et permettait d’autre part une autre forme d'évaluation des budgets qui étaient toujours estimés au niveau de la seule direction. Philippe Lazar a su convaincre ses commissions et ses conseils scientifiques qu'un renouvellement était nécessaire. En réalité, le Codis n'aurait pas pu fermer des unités si les commissions scientifiques ne l'avaient pas proposé auparavant.

De même, les expériences en matière de programmation avaient été assez lamentables. Quand l'Inserm avait lancé des actions concertées sur l'ophtalmologie ou sur la stomatologie, cela n'avait pratiquement rien donné, on créait un espace de recherche en fonction des modes de l'époque, sous prétexte qu'il y avait des trous dans ces disciplines, et cela pour la confier à des équipes hospitalières qui ne faisaient pas de recherche… C'est une illusion de croire que l'argent fait la recherche. S'il n'y a pas déjà un terreau, il est gâché. En revanche, si vous avez déjà un certain nombre d'équipes sur un secteur de pointe ou même sur un secteur débutant, vous pouvez lancer des actions thématiques programmées. Mais je dis qu’il faut laisser aux scientifiques compétents le soin de déterminer les domaines où devra porter l'effort d'un établissement scientifique, en fonction de multiples facteurs que les instances politiques ne maîtrisent jamais. C'est contradictoire avec ce que j'ai raconté de mes propres débuts, mais c'était il y a quarante ans et ce que j'ai pu faire ne serait plus possible dans l'état de chose actuel. Donc, le Codis faisait les budgets et sa tâche principale était de réformer les règlements, les modes de fonctionnement et les procédés de financement de l'Inserm. Auparavant, les unités financées par une dotation pouvaient, en plus, présenter des demandes de contrats. De fait, il s'avérait que les bonnes unités avaient beaucoup de contrats, les moyennes peu et les mauvaises pas du tout. Voyant cela, j'ai proposé un jour au Codis de faire une dotation en une fois dans le budget annuel, ce qui a été accepté. Dans le budget de l'année suivante, une unité qui jusqu'à cette époque avait un million, par exemple, pouvait en avoir deux, comme elle pouvait continuer de n'en avoir qu'un. C'était en fait le résultat de dix ans d'évaluations statistiquement valables puisqu’après être passées devant de nombreux comités, ces unités avaient ou non obtenu des contrats. Nous avons donc gelé la position au jour zéro parce que nous n'avons pas trouvé le moyen de faire autrement et nous avons introduit un biais dont le but était clairement de favoriser les meilleures unités et de donner un avertissement aux autres.


Les Commissions scientifiques spécialisées (CSS) 

Ce ne sont pas les CSS qui déterminent les politiques de recherche. Elles travaillent au ras du dossier et de l'actualité, même si leur niveau de compétence n'a cessé de s'élever. En fait, c'est tout le système français qui rend difficile la mise en place d'une politique scientifique. Philippe Lazar pensait que la hausse de son niveau était à l’augmentation d'élus dans les commissions, ce en quoi j’étais en désaccord total avec lui. Je considère que la situation s'est améliorée parce que le niveau des gens s'est élevé dans toutes les catégories. Des ignares en recherche, comme je pouvais l'être en 1960 n’existaient plus en 1970, encore moins en 1980 et n'est plus imaginable en 2000. Quant aux mandarins médicaux siégeant dans des CSS sans autre compétence que leur bonne volonté supposée, ils n’existent plus non plus. Les CSS de l'Inserm avaient d'abord eu pour fonction de créer des postes et des moyens autour de quelques grands patrons, ce qui fut d'ailleurs très positif. Des hommes comme Jean Bernard ou Jean Hamburger qui n'étaient pas vraiment des scientifiques pouvaient ainsi jouer un rôle important grâce à leur `compétence d'entourage'. Après 1968 les commissions ont débarqué ces grands patrons pour les remplacer par des chercheurs pleins temps certes, mais aussi par des patrons de la génération suivante parfaitement compétents. L'histoire de l'opposition entre chercheurs et universitaires devrait être close, si elle ne servait d'alibi à quelques-uns et si, là encore, la rigidité de pensée de certains faisait qu’ils ne savent pas se remettre en question. Bien que je ne sois pas un adorateur du système, je dirais que les CSS de l’Inserm font un travail qui ne cesse de s'améliorer malgré certaines bavures, à l'exception de rigidités déjà signalées à propos de la recherche appliquées. Mais ça passera. Il est clair que les CSS fonctionnent d'autant mieux que la communauté scientifique dont elles sont l'émanation est plus performante.


Evaluer des chercheurs

Le gros problème, c'est la thèse. La thèse et les publications qui permettent d'entrer dans les organismes de recherche. Au début on partait de zéro. Dans les années 1960, j'ai fait entrer à l'Inserm des gens qui n'avaient rien, pas un papier, pas de formation sérieuse ou presque ! Dans les années 1970, Constant Burg a décidé qu'on ne pouvait pas continuer comme ça,  qu'il fallait installer un système d'évaluation et il a inventé son système de tableau de bord. Avant on disait facilement de quelqu'un qui n'avait de publications que dans les comptes rendus l'Académie des sciences, très facile d'accès, et rien au niveau international qu’il était remarquable. Burg a obligé les chercheurs à publier en Anglais et dans les grandes revues très sélectives, cela a été une avancée majeure. Certains ont protesté bien sûr, mais tous ont compris qu'il fallait se secouer et le niveau est rapidement monté. Qu'on le veuille ou non la compétition est essentielle. Évidemment, il y a eu des effets pervers. Burg avait confié ce tableau à une personne quelque peu rigide qui cherchait à quantifier l'in quantifiable et on est parfois tombé dans le ridicule. L'effet initial obtenu, avec l'élévation du niveau le tableau, c'est moi qui aie fait fermer le système.

Aujourd'hui, comment entre-t-on dans un organisme ? Il faut être brillant et le démontrer. Pour la thèse, c'est le choix d'un sujet qui est difficile. Vous prenez des jeunes dans votre équipe, mais vous savez qu'ils risquent de ne pas avoir de thèse si le sujet que vous voulez leur confier se casse la figure. Donc, on a tendance à mettre les gens sur des sujets à relativement faible risque. Mais est-ce vraiment un moyen de faire progresser la recherche alors que les jeunes en sont des artisans essentiels ? Le même problème se pose ensuite pour le passage aux autres échelons du statut, d’où indiscutablement un certain suivisme où les Français sont souvent maîtres. Ce suivisme de haut niveau suscite d’excellents papiers, mais rarement des percées scientifiques décisives. De plus, l'obsession des publications introduit de nouvelles rigidités. Avec un seul papier remarquable et créateur on devrait être recruté, mais on l’est beaucoup plus facilement avec dix bons papiers qui n'inventent pas grand-chose, mais tournent bien dans les jeux académiques. C’est une conséquence du manque de souplesse et d'imagination de nos systèmes encadrés par ces règles écrites dont nous sommes si fiers. Et puis, il y a l'influence du laboratoire d'où est issu le candidat, voir ces chercheurs revenant des États-Unis avec les acquis de papiers prestigieux dont on oublie souvent qu'ils sont d'abord le produit du labo américains et qui, une fois revenus en France et recrutés sur publications s'avèrent incapables de se débrouiller dès qu’ils ne sont plus encadrés. Parfois ils vont voler de leurs propres ailes, mais parfois il s’avère qu’ils resteront des petites mains. Faut-il vraiment peupler les labos de petites mains entretenues jusqu'à 60 ans ?

Avec le recul, quand je considère les gens que j'ai fait entrer à l’Inserm, je constate que certains n'étaient pas si bons que je le pensais. Le système américain est diamétralement opposé. Là-bas, on a tendance à inciter un doctorant à aller chercher un nouveau sujet. C'est un pari et il doit prouver qu'il est excellent par lui-même. En France, dans notre système encadré, on se méfie du risque. Or, la recherche c'est le risque et on devra s'habituer à dire aux jeunes qu'ils perceront ou qu'ils ne perceront pas, mais qu'on ne pourra plus rien pour eux, s’ils ne démontrent pas leurs qualités propres. Après tout, on ne voit pas pourquoi les jeunes biologistes auraient davantage besoins d'être maternés que des jeunes informaticiens. Avec Philippe Lazar au Codis, nous avions donc des discussions assez vives sur l'âge du recrutement. Avec Pierre Chambon et Jacques Glowinski, nous pensions qu'il fallait surtout développer la contractualisation pour laisser les gens faire leur preuve avant de les recruter. Ce n'est pas original, tous les autres pays fonctionnent ainsi. Philippe n'était pas d'accord, mais il ne soutenait pas pour autant la revendication absurde et démagogique de certains syndicats qui voulaient voir les chercheurs engagés définitivement dès la fin de leurs études. Les organismes de recherche ont besoin de chercheurs capables de constituer une équipe, de la diriger et de former des jeunes, mais il faut bien voir que la capacité à mener une recherche quand on est encadré par des seniors expérimentés et que l'encadrement d'une équipe, ce n'est pas la même chose. Être un étudiant brillant ne garantit pas de devenir un bon chercheur. Après une réunion du Codis un peu houleuse Jacques Glowinski et moi avions un jour critiqué le choix de candidats par les CSS. Nous avions nous-mêmes fait rentrer beaucoup de gens dans les organismes de recherche et nous avons décidé de reprendre les dossiers afin d’évaluer a posteriori la qualité de ces choix. Au bout d'une heure nous n'étions plus aussi fiers de nous, nous avions dû convenir qu'environ un tiers de nos recrutés avaient fini par se planter ou qu’il s’agissait de chercheurs sans réel avenir.  C’est la conséquence du fait que l'on protège naturellement les siens. L`évaluation n'est pas une science exacte. Le système français est dangereux parce qu'il tourne dans un tout petit monde sans possibilités d’aller ailleurs et que l'objectivité n'y est pas toujours évidente.


Évaluer des équipes

Une autre question est celle de l'évaluation des équipes. Inutile de chercher des échappatoires, cela consiste à apprécier la capacité de compétition que possède une équipe sur le plan international. A notre époque, le niveau national ça ne représente rien, ce qui n'était pas forcément vrai naguère avec un moindre niveau scientifique général. Il est heureux d'ailleurs que nous en soyons là, puisque cela prouve que nous existons dans la compétition des pays développés. Il faut bien reconnaître malheureusement que la capacité de travail du chercheur français moyen n'est pas toujours celle rencontrée dans un labo américain. Pourquoi ? D'abord parce qu'il est moins traumatisé, mais aussi moins stimulé par la concurrence sauvage qu’ils connaissent là-bas. C'est sûrement une vie plus agréable pour les Français, mais le reste du monde n'adoptera pas notre système et par conséquent il serait temps d'y réfléchir. L'organisation de la recherche en France ne prédispose pas à la prise de risques, on l'a dit, mais d'un autre côté, elle est aussi très protectrice. Bien sûr, il y a en outre la difficulté de publication en anglais. Moi-même j'ai dû publier quelque deux cent cinquante papiers en anglais, alors que je ne suis pas vraiment anglophone, et c'est un vrai travail, qui n'est pas le même pour nous et pour les anglo-saxons. Mais le vrai problème est qu'il existe un certain barrage des Anglo-saxons sur les publications scientifiques, au moins dans certains secteurs, même s'il n'est pas toujours évident. Je me souviens d’avoir voulu passer un article dans ‘Nature’ qui m'a tout d'abord été refusé. Alors que je rédigeais une lettre pour me plaindre - c'était la première fois qu'on fixait un peptide sur la molécule HLA et le résultat était très original et important - quelqu'un de l'édition m'a téléphoné en me demandant de renvoyer mon manuscrit. Finalement il pourrait être publié. Mais il est paru dans un numéro de ‘Nature’ avec une phrase incorporée par l'éditeur, sans qu'il m'ait demandé mon avis, citant un autre article qui paraissait à côté, écrit par un Anglais dont je n'avais jamais entendu parler. Il me faisait dire en somme que j'étais au courant du travail de cet Anglais, ce qui était totalement faux. L’article anglais décrivait quelque chose de semblable à nos données, mais avec une méthode dont plus personne n'a plus jamais entendu parler, alors que la nôtre a été ensuite très utilisée. La solidarité dans les mafias britanniques est donc remarquable. Or, ce sont eux et les Américains qui tiennent l'édition scientifique tandis que le lectorat français est beaucoup trop minoritaire. Tout cela réuni fait qu'ayant eu du mal à atteindre un certain niveau international, quand vous y êtes et que vous êtes français vous vous cramponnez pour ne pas en sortir. Dans ces conditions vous changerez difficilement de sujet et les Français sont des champions dans la persévérance à exploiter la même veine jusqu'à la corde, voire parfois brillamment. C’est là que les structures rigides de la recherche française vous protègent, pourvu que vous publiiez, même si ce n'est pas vraiment créatif.  Mais ne nous y trompons pas, il y a aussi des chercheurs de tout premier ordre en France. Le problème est que les autres sont trop nombreux et occupent trop longtemps les labos et captent les moyens.


Statut du personnel et recherche sur contrats

Je ne plaide pas pour la suppression des postes plein temps, mais pour la coexistence d'autres possibilités de fonctionnement. Il faut reconnaître que si le statut apporte des avantages aux chercheurs, voire à la recherche dans une certaine mesure, mais il ne contribue pas à la mettre dans la meilleure stimulation face à la compétition internationale. C'est d’ailleurs aussi vrai pour les universitaires. Nous sommes, en outre, le seul pays au monde où tout le monde doit être payé jusqu'à 65 ans et si c'était possible dès le berceau, alors qu'il y a très peu de possibilités de reconversion sur notre marché de l’emploi scientifique. L'Europe nous obligera peut-être à changer, mais pour le moment notre acharnement dans un système singulier ne me semble pas tenable à long terme alors que la recherche est le domaine par excellence d'une mondialisation irréversible. Hors du recrutement dans un cadre plein temps, où certains vont faire très bien et d'autres bloquer des postes plus de trente ans pour des carrières médiocres, pas de salut ! Contrairement à tous les autres pays nous n'admettons pas qu'un chercheur puisse être contractuel. En fait, on ne devrait recruter sur ce cadre définitif que des chercheurs déjà confirmés et motivés, et en attendant cette confirmation, leur fournir des contrats confortables. Aux États-Unis cela ne se passe pas comme ça, tout le monde est contractuel, ou presque à concurrence de 85 %. Quand un programme s'achève, les équipes se séparent le plus souvent et les gens vont dans de nouveaux laboratoires, voire dans de nouveaux secteurs de recherche. Personne ne conçoit que l'on doive passer des décennies dans le même labo, alors qu'en France la mobilité est presque une affaire d'état. Or la recherche se doit d’être efficace et le temps des penseurs protégés me paraît révolu. Il faudrait donc pouvoir augmenter de façon substantielle l'emploi contractuel. Je ne vois pas pourquoi il serait scandaleux que des gens aient un contrat de trois ans ou quatre pour faire de la recherche dans un labo de l'Inserm. Mais la facilité pour un gouvernement sera toujours de céder devant les pressions et de ne pas toucher aux tabous. Créer des postes permanents c'est bien, mais en phase de pénurie, on serre la vis et il n'y a plus de recours. Or, il y aura toujours des périodes de pénuries. Et puis il y des fonctions qui ne se prêtent pas bien à ce cadre, notamment dans le domaine de l'application. Je n'ai cessé de prôner le système de la contractualisation, I. e. que l'on puisse payer des ingénieurs sur CDI pendant plusieurs années d'affilées. Mais les contrôleurs financiers de nos établissements publics n'aiment pas ça. À l'ICGM, par exemple, on a un laboratoire de transfert qui vient de mon ex-unité d'immunologie (UR de Jean Gérard Guillet) où l’on réalise les tests immunologiques nécessaires aux recherches vaccinales quand elles en arrivent aux premiers essais sur l'homme. Ce n'est pas de la recherche au sens propre, mais des examens sophistiqués, très nombreux et systématiques dont la demande vient de partout, voire des États-Unis. Pour les faire, il faut actuellement neuf personnes à plein-temps. On ne peut les payer que sur contrat. Si je présente ces personnes à l'Inserm, on va nous dire que ce n'est pas de la recherche fondamentale - ce qui est vrai – et donc qu'on ne peut pas les prendre, car ils représenteraient une part trop grande du contingent dont l'Inserm dispose annuellement. J'essaye de faire comprendre à l'administration qu'il y a un autre métier que la recherche fondamentale, qui est le transfert avec ses propres règles, et que si on ne paye pas ces gens, il ne faudra pas se plaindre de ne pas pouvoir transférer. La solution ? Créer des entreprises privées, mais dans ce cas est-ce vraiment raisonnable ? Même problème avec les temps partiels. L'administration est en train d'assouplir la règle des fameuses 600 heures/an qui ne représentent qu'un tiers-temps. Croit-on vraiment qu'on puisse faire fonctionner de telles activités avec des gens à tiers-temps ? On me répond que l’on pourra les payer jusqu'à 900 heures, soit un mi-temps, mais que ce n'est valable que pour les catégories A. Par les catégories B et C les contrôles financiers n'acceptent plus que dix mois au lieu de dix-huit pour les contrats à durée déterminés. Cela signifie que pour lancer un nouvel essai, on mettra 3 mois à former un technicien alors qu’il devra partir au bout de 7 mois. C'est ridicule. Moyennant quoi, il faut fonctionner dans l'illégalité, comme le font beaucoup, ou trouver des solutions rocambolesques.


L'épidémie de sida

J'étais aux premières loges en tant que scientifique qui s'était toujours intéressé aux rétrovirus et à l'immunité cellulaire, le Codis lui n'avait pas d'informations particulières, en dehors de celles que j'ai pu lui apporter. Il y avait un élément psychologique déterminant au début de l'affaire du sida que personne n'a voulu voir. En dehors des homosexuels très actifs, et au début eux-mêmes ne voulaient pas admettre l'idée, personne ne voulait savoir qu'on pouvait être touché par une épidémie à la fin du vingtième siècle en France. De plus, il y avait cette idée tout à fait fallacieuse de la part de certains scientifiques, même des gens de qualité, disant que de toute façon ce n'était pas un problème puisqu'on finirait bien par avoir un vaccin en quelques années. C'était l'idée simpliste que lorsqu'on a un virus, l'intendance suit. J'ai été très frappé au cours des années 1980 par l'extraordinaire méconnaissance des médecins et des biologistes vis-à-vis des rétrovirus. Les rétrovirus n'intéressaient que les spécialistes des souris et des chats, mais pas eux. Je rappelle que, parmi les rétrovirus, on peut distinguer des oncovirus que l'on connaissait bien et des lentivirus, dont le VIH (qui était alors inconnu). On les recherche initialement avec les mêmes méthodes, notamment avec la mise en évidence dans les cultures de tissus de l'activité d'une enzyme qui est la reverse transcriptase. Mais pour comprendre ensuite les pathologies dont ils sont la cause, les choses deviennent différentes. Les lentivirus sont d'ailleurs plus complexes que les oncovirus. En médecine, on n'avait jamais eu l'occasion de rencontrer une pathologie due à un rétrovirus, sauf tout récemment les leucémies induites par le virus HTLV-I, surtout présent au Japon. C'est l'équipe de Robert Gallo qui venait de publier l'identification de ce virus, après avoir mené d'innombrables recherches sur des virus contaminants. À cette époque, après avoir beaucoup misé sur la mise en évidence de virus de leucémies humaines, on s'en était largement désintéressé, sauf Gallo et Montagnier


Du côté de l'Institut Pasteur, que se passait-il ?

La virologie dans ce secteur était en perte de vitesse à l'Institut Pasteur. Par ailleurs la découverte majeure des oncogènes, à partir de virus de tumeurs des poules en particulier, puis la découverte que ces gènes étaient transportés par les virus mais provenait des cellules elles-mêmes, révolutionnait la cancérologie. Les spécialistes des rétrovirus, nombreux en France dans les années 1970, s'étaient reconvertis à leur étude et par conséquent aux méthodes de la génétique moléculaire. Mais certains comme Gallo et Montagnier ne s'étaient pas encore reconvertis, au fond parce qu'ils étaient en retard, et ils étaient les seuls disponibles pour chercher des rétrovirus dans une nouvelle maladie. La situation de Luc Montagnier était contestée à cette époque au sein même de Pasteur. Il est vrai que l'ambiance de l'Institut n'était guère favorable à une recherche médicale, mais je ne crois pas que cela ait été un obstacle majeur pour l'équipe qui s'intéressait à ce qui allait devenir le VIH. Historiquement, il me semble clair que cette ambiance est apparue dans les années 1960. Après la grande époque Pasteurienne de la microbiologie qui va jusqu'aux années 1920, il y a - partout en France - un creux de la vague dans les années 1930 - 1940, puis une renaissance, dans laquelle Pasteur est déterminant à la fin des années 1950, avec la naissance de la biologie moléculaire. Mais dès lors, surgit une dichotomie qui n'existait pas avant entre la recherche noble, de plus en plus fondamentale, et la recherche médicale portée sur les applications. Il y a aussi à Pasteur une extraordinaire culture de fermeture sur soi-même, on dit de mépris des autres, c'est vrai, mais je me demande parfois si ce n'est pas non plus de crainte des autres. Philippe Lazar est allé voir un jour Maxime Schwartz, le directeur de l’Institut pour lui parler du problème de la disparition de la microbiologie traditionnelle en France. Les microbiologistes étaient devenus biologistes moléculaires et la microbiologie traditionnelle, tout de même fort importante, n'était plus valorisée. Il voulait lui demander de faire renaître la microbiologie, mais cela n'a rien donné. Finalement Philippe a reçu un mot de Schwartz lui disant que Pasteur n'avait pas pour le moment de projet particulier de développement en microbiologie, point ! Réaction de méfiance ? Pourquoi tout d'un coup cette sollicitation de l'Inserm qui était peu ou prou perçu comme ennemi et pourquoi cette incapacité à comprendre qu'on lui posait un problème au niveau national ? Le responsable de cet auto-enfermement fut probablement Raymond Dedonder, le prédécesseur de Schwartz qui croyait certainement bien faire, mais qui avait une vision curieusement centrée sur la mythologie du Nobel de 1965 et la garde rapprochée de Jacques Monod... Donc un passé sacralisé et l'incapacité de sa remise en question. Mais ces temps sont aujourd’hui révolus avec Philippe Kourilsky. Pour en revenir au Sida, les gens du VIH ont eu du mal à obtenir des moyens de Pasteur à l'origine, mais il ne faut pas croire au cirque que l'on en a fait ensuite dans une ambiance très médiatique, car ce n'est pas cela qui a retardé la recherche sur le sida.


L’isolement du retrovirus

Dans l'affaire du sida, Robert Gallo s'est initialement trompé de virus, il croyait que c'était le HTLV-1. Il n'empêche que la technicité de l'équipe Gallo aux NIH était remarquable et d'ailleurs elle a joué un rôle essentiel de stimulant, même pour Pasteur. Mais le problème est que la compétition dans une recherche appliquée dont on attend des retombées importantes de divers ordres, pousse à faire les choses de manière précipitée en avançant des données et des conclusions qui se révèlent fausses. De ce point de vue, la relative sérénité des laboratoires français a probablement été préférable et a permis le développement d'une recherche de qualité entre 1960 et 1980. Mais lorsqu’il s'agit d'application très compétitive, c'est une attitude qu'on ne peut maintenir. Pour en revenir à la question initiale, c'est Françoise Barré Sinoussi qui a isolé le virus dans le laboratoire de Jean-Claude Chermann, lui-même rattaché à celui de Luc Montagnier. Pourtant je pense que les vrais promoteurs de cette découverte ont été des gens comme Willy Rozenbaum et Jacques Leibowitch, les jeunes cliniciens qui avec quelques autres ont stimulé la recherche. Ce sont d'ailleurs eux qui sont venus voir Barré-Sinoussi et non pas Montagnier et ce n'est pas lui non plus, ni Chermann qui sont allés les chercher, même si depuis on l’a un peu oublié. Il reste qu’initialement, personne n'avait confiance dans ce groupe de cliniciens. Moi pas plus que d’autres et j'avais tort. J'ai découvert ensuite que Rozenbaum avait fait de l'immunologie avant et qu’il n'était pas ce clinicien ignare que nous croyons... D'après ce que m'a dit J.-C. Gluckman, il en avait fait pendant un an aux États-Unis et avait à un moment hésité entre faire de la clinique ou de la recherche.

 Jacques Leibowitch quant à lui est un drôle de type, intelligent et créatif, mais les conflits permanents qu’il suscite ont contribué à mettre la pagaïe dans le groupe de jeunes cliniciens et à faire douter de leur sérieux... Il faut dire qu'il passe son temps à haïr les gens, les uns, puis les autres. Je l'ai longtemps trouvé très sympathique, mais à d'autres moments, il se rend absolument insupportable et il aime ça ! Il n'en reste pas moins qu'il a été un des premiers à s'intéresser au sujet et je crois qu'il a beaucoup aidé Gallo... Il faut se souvenir que dans les années 1980, on dispose de très peu de laboratoires de rétro virologie en France car ceux qui en faisaient auparavant, comme le nôtre, se sont tournés vers les oncogènes. On avait cessé de croire au rôle des virus dans la transformation maligne des cellules humaines. Du moins, on savait désormais que la plupart des tumeurs n'étaient pas d'origine virale. Les oncogènes étaient donc notre voie principale de recherche. À cet égard, mon unité de recherche a eu une attitude tout à fait caractéristique. Quand Leibowitch est venu nous demander si l'un de nos chercheurs s'intéressait au virus, personne n'a répondu, les chercheurs du labo avaient d'autres choses à faire et ils souhaitaient continuer. Personnellement je trouvais le sujet passionnant, mais il y avait belle lurette que je ne manipulais pas moi-même et si personne ne voulait s'en charger, je n'avais pas de solution à proposer. Pour s'intéresser vraiment au VIH il a fallu une nouvelle génération de chercheurs. Et fait, les biologistes qui se sont intéressés aux HIV et SIV dans les années 1990 étaient inconnus dans la décennie précédente, confère le groupe de pasteuriens : Pierre Sonigo, Marc Alizon, François Clavel. Pour des gens qui s'étaient intéressés à l'immunologie cellulaire et au rétrovirus l'arrivée d'un virus, c'était passionnant, mais en 1982 et 1983 je n'ai pas réussi à amener les gens de chez moi à s'y intéresser. J'ai donc suggéré à Leibowitch de contacter Gallo, le chasseur de rétrovirus humain le plus expérimenté, sans penser un instant à l'équipe de Pasteur que contactait Rozenbaum qui s’était entre temps fâché avec Leibowitch.

Bref, les cliniciens ont apporté leur prélèvement à Pasteur, à Françoise Barré-Sinoussi et à elle seule. Le problème c'est que Chermann s'était tellement planté sur d’autres affaires que pas grand monde avait confiance en lui. Mais au cas d’espèce, il ne s'est pas trompé sur la manip de Françoise Barré-Sinoussi. Nous avions, à vrai dire, plus confiance dans l'une que dans l'autre, mais Françoise était sous le boisseau de Chermann et par là de Montagnier. Elle manipait, mais c'était l'un ou l'autre des deux mâles qui parlaient. Certes, elle avait isolé le rétrovirus, mais en face des Américains dans les colloques où ils se retrouvaient, l'équipe Montagnier ne faisait pas de poids. De plus Montagnier présentait tellement mal les données que l'on avait des doutes, surtout face au brio de Gallo, par lequel, il faut le reconnaître, on se laissait abuser. J’ajoute qu’après des résultats préliminaires favorables, Françoise ne ressortait plus d'activité virale et Montagnier a disparu. Puis ils ont récupéré le virus et il est réapparu pour ne plus repartir. Dès lors, il a adroitement éjecté tout le monde pour devenir le découvreur du VIH ce qui n'était pas justifié. À la suite de cette affaire, Françoise Barré Sinoussi qui est une femme profondément honnête a dû faire une cure de sommeil. Reste que la découverte du VIH ne représente nullement un exploit scientifique extraordinaire. C'est une manip de labo qui requiert un certain professionnalisme et surtout de la disponibilité. Le résultat est très important en termes de santé publique et par conséquent de média, mais il n'y a guère de créativité dans ce type de travail. C'est l'application de méthodes existantes et on en isole chaque mois des virus nouveaux. Un jour Gallo me téléphone pendant trois quarts d'heure pour, disait-il, qu'au moins quelqu'un en France soit au courant de ce qui se passait. Il me raconte que Montagnier et lui ont échangé leurs souches et que celle venue de France n'a pas poussé. Il redemande la souche de Montagnier et il la reçoit, mais c'est la sienne qu'on lui a renvoyée dit-il et cela personne ne pouvait le savoir car il a découvert entre temps la grande variabilité du virus (on identifie donc facilement la souche). C’était l'histoire en miroir de ce qui s'est réellement passée. Dans cette histoire, il y a eu de tous côtés un certain nombre de comportements que l'on aimerait oublier.


L’Agence nationale de la recherche sur le sida (ANRS)
 

En 1987, le ministère de la recherche avait mis en place un programme national de recherche sur le sida (PNRS), à l'initiative de Jacques Chirac. Il a été financé à hauteur de 100 MF, dont un peu plus de 60 MF pour l'Inserm. Les fonds d'ailleurs venaient purement et simplement du fond de réserve de cet organisme. Pierre Louisot le présidait, mais j'assurais de mon côté la totalité de l'opération pour l'Inserm et le CNRS qui s’étaient pour une fois mis d'accord. En 1988, ce programme a reçu 20 MF de plus, mais on ne savait pas si cela allait s'arrêter ou continuer. J'ai fait une proposition pour la suite que j'avais conçu à l'intérieur de l'Inserm. Sur l'initiative de Michel Dodet, Philippe Lazar qui était très favorable m'a dit en gros "tu as raison, mais on ne pourra pas le faire à cause des pressions diverses du milieu qui n'accepterait pas une recherche à deux vitesses ». On ne pourrait en particulier libérer les nombreux postes nécessaires aux dépens des autres disciplines. Il fallait donc faire quelque chose en dehors de l'Inserm. Philippe Lazar et Michel Dodet se sont alors rendu au ministère de la Recherche qui venait de changer avec l'alternance politique, pour proposer la création d'une agence. On dit parfois que l'Inserm n'a rien fait pour le sida, mais il a tout simplement provoqué la naissance de l'ANRS. Nous avons alors perdu environ six mois pendant lesquels le directeur de cabinet du ministre Hubert Curien cherchait où était le piège. Il pensait évidemment qu'il n'était pas possible que le directeur de l'Inserm propose de créer une agence en dehors de son établissement ! Cela a duré jusqu'au jour où Claude Evin, le ministre de la Santé, a créé l''Agence française de lutte contre le sida', destinée à s'occuper de la prévention, de l'information etc. Les deux ministères étant rivaux - parce qu'appartenant à des tendances différentes du Parti Socialiste, semble-t-il - tout s'est donc débloqué dans la journée et le soir 'l'agence Sida' était créée. Je l’ai immédiatement transformée en 'Agence Nationale de Recherche sur le Sida' (ANRS). Il est vrai que Philippe Lazar considérait que tout ce qui était médical devait passer par lui, sauf dans ce cas particulier, et tout en acceptant des mesures exceptionnelles qu'il ne pouvait assurer, l’ensemble reviendrait à l'Inserm au bout de 5 ou 6 ans. J'ai d'ailleurs voulu faire revenir l'ANRS à l'Inserm pour qu’elle serve de noyau, d'ébauche à une sorte de deuxième cercle qui s'occuperait de recherche directement médicale. Il est clair que pour le sida, seules les parties cliniques et vaccinales sont spéciales, la recherche d'amont pouvait parfaitement être traitées par l'Inserm. Mais en matière de recherches appliquées, l'ANRS a suscité l’apparition d’une culture qui manquait à l'Inserm. Lorsqu'il a pris la succession de Lazar, Claude Griscelli était d'accord avec cette vision, puis de réunions en réunions, on allait tellement vers une normalisation de type Inserm que j'ai fait machine arrière. Ce n'est peut-être pas du fait de Griscelli, mais de son entourage et de ce péché mignon dramatique des organismes de ne pas savoir sortir de règles qu'ils croient avoir établies pour l'éternité. Encore n'est-ce rien au niveau des directions, le conservatisme des commissions est encore plus indécrottable. J'avais voulu faire nommer Florence Fouchy au secrétariat général de l'ANRS, mais lorsqu'elle a rencontré le secrétaire général de l'Inserm (J-P Cendron) pour lui parler de l'avenir, celui-ci lui a dit : "de toute façon, dès que l’agence sera rentrée dans l'Inserm, elle disparaîtra complètement et ce sera normalisé". J'ai alors conseillé à Claude Griscelli de changer son secrétaire général, ce qu’il a fait, mais probablement pas pour cette raison et j'ai arrêté le projet. Nouvel exemple de la rigidité stupide des organismes de recherche.


Un budget conséquent

Le premier budget de recherche sur le sida arrive en France en 1987. Cela aurait pu être un peu plus tôt en 1985 par exemple, mais guère avant, quoi que l'on en ait dit à l'époque. C'était le budget du programme national, créé par Jacques Chirac et confié au ministère de la recherche. Il s'élevait à 100 MF dont 60 MF étaient pris sur le fond de roulement de l'Inserm. J'en ai récupéré à peine plus pour l'Inserm et le CNRS : 61,5 MF. L'année suivante, j'ai proposé que l'on essaye de définir un budget récurrent ou qu'on décide clairement de ne plus rien faire d'autre que ce que les organismes décideraient. En fait, cela se passait juste avant les élections qui ont remis les socialistes au pouvoir. Le ministre de la recherche a donné 20 MF in extremis, quelques semaines avant les élections, sur lesquels j'ai récupéré 16 MF pour l'Inserm et le CNRS. Ensuite l'agence a été créée. Dans une ambiance où l'effet politique était la préoccupation première des ministères, on ne m'a même pas demandé de proposer un budget, et l’on m'a attribué 150 MF d'office, ce qui me suffisait par ailleurs. L'année d'après, sans me demander ce que j'en pensais, on m'a accordé 180 MF. Je n'avais toujours eu aucune demande à formuler. En revanche j'ai souvenir de discussions absurdes sur le budget propre de l'agence où des membres du cabinet du ministre, sans avoir la moindre idée de ce que peut être une telle agence, refusaient 180 000 F pour l'informatisation. Il s’agissait de bien montrer leur pouvoir. On imagine bien que j'ai tout de même informatisé, sans leur demander leur avis. Ensuite, cela a stagné pendant deux ans. À l’origine et cela choquait que je le dise, mais pourquoi ne l'aurais-je pas fait ? j'avais nettement plus d'argent que de besoin réel. J'en ai profité pour faire des opérations coûteuses qui en principe ne dépendaient pas de la recherche, mais des hôpitaux. J'ai en particulier équipé les services hospitaliers de virologie des laboratoires P3 dont ils manquaient, un investissement destiné à ce qu'ils puissent ensuite répondre aux besoins de la recherche clinique. Beaucoup l'ont fait, lorsque plus tard j'ai organisé l'action 11 ‘virologie médicale’ de l'ANRS. D'autres jamais, mais au moins ils étaient équipés pour la routine diagnostique et l'argent n'était pas perdu. Je m'étais donc retrouvé initialement avec des sommes importantes sans qu'on ne m'ait jamais demandé de quoi j'avais vraiment besoin. En revanche, ensuite j'ai eu des difficultés pour passer à 210 MF quand j'en ai eu besoin. Si on regarde l'utilisation du budget de l'ANRS, on voit qu'il y a au départ un fond de demandes exceptionnelles en équipement, très important au départ, puis qui baisse ensuite. Je le justifiais facilement vis-à-vis de la Cour des comptes et de notre Conseil d'administration parce que j'équipais les gens en P3, en animalerie pour les singes, etc. Moins rigides que les cabinets ministériels et les administrations, les membres de la Cour des comptes comprennent cette logique. Par la suite il n'y a plus eu de budgets exceptionnels, pour les besoins du vaccin, de la recherche clinique thérapeutique, etc., le gros des investissements ayant été fait. Mais c'est vrai que le budget de l'ANRS, vu par les ministères, se justifiait aussi pour des raisons politiques d'affichage. Il est exact qu'il y avait des pressions des associations auxquelles les politiques ont du mal à résister et tout cela me rendait la vie assez facile. Reste que les obstacles de la recherche sur le sida n'étaient pas d'abord d'ordre financier mais d'ordre scientifique et qu’augmenter sans cesse ces budgets n'aurait rien apporté de plus. Il n'y avait d'ailleurs pas assez d'équipes disponibles pour en absorber davantage. Mais pour le public, comme pour quelques scientifiques médiatiques et démagogiques, dire que la recherche avait besoin de ballons d'oxygène était la règle. Je devais dire la vérité sur les vrais besoins de la recherche, c'est du moins mon éthique, et en même temps tenir du compte du fait qu'il ne fallait pas perturber le psychisme des malades ou froisser l'opinion publique.


Quel a été le rôle de l'industrie pharmaceutique ?

Il y a une maladie qui tue énormément d'enfants, le paludisme. Or, alors que j'avais 200 MF de budget par an pour le sida, le budget de la recherche sur le paludisme atteignait probablement moins de 15 MF. Il est évident que cette situation était anormale... Mais le sida bénéficiait d'une intense médiatisation, parce qu'il touchait nos pays, quand le paludisme n'intéresse pas grand monde parce qu'il tue dans les pays du sud. D'un autre côté il faut aussi rappeler que les thérapies contre les maladies virales, les antiviraux, n'intéressaient pas beaucoup l'industrie jusqu'au moment où le sida est apparu. En 1984, Rhône-Poulenc venait de fermer son département de virologie. Pourquoi ? Parce que la recherche d'un antiviral est terriblement difficile, extrêmement coûteuse, avec un retour sur investissement très limité puisque les maladies virales les plus redoutables touchaient surtout le tiers-monde, I.e. des pays insolvables. Chez nous, les infections virales graves étaient rares avant le sida. Il faut savoir que les investissements dans l'industrie pharmaceutique requièrent des sommes gigantesques, avec des chances d'aboutir faibles. En outre, un médicament antiviral ce n'est malheureusement pas comme un antibiotique, ça marche sur un nombre limité de virus, sur une famille, mais cela n’a aucune action sur les autres parce que les virus représentent des formes de vie d'une grande diversité. Pour le vaccin, le risque de réussir est encore plus faible et par conséquent, après une phase d'enthousiasme, les industriels ont eu tendance à se désengager. En conséquence, l'ANRS a financé de nombreux essais avec l'industrie pour les médicaments et surtout a massivement aidé la recherche sur le vaccin de Pasteur Mérieux, devenu aujourd'hui Aventis-Pasteur. Certes, ces entreprises sont riches, mais si on voulait qu'elles s'intéressent au sida, il fallait les y inciter et les maintenir sur le créneau en payant. Ce ne sont pas des entreprises caritatives et par conséquent il faut savoir ce que nous voulons. C'est ainsi que l'ANRS a peu à peu triplé son budget pour la recherche sur le vaccin, environ 50 MF/an à partir des années 1990, en en consacrant une part importante à l'industrie et en prenant en charge une grande partie des essais vaccinaux chez l'homme qui sont très coûteux.

Le groupe d'évaluation de l'ANRS présidé par Patrick Berche a fait une étude de la production de l'agence en 1998, je crois. L'ANRS n'a malheureusement pas été évaluée, tout au moins en ce qui concerne les publications, dans les secteurs où elle a été la plus originale et très productive, comme la recherche clinique. En revanche une étude très soigneuse a été faite sur les publications en matière de recherche fondamentale. Cet audit a montré qu'en matière de publications, dans presque tous les secteurs, la France représentait environ 10% des publications mondiales. Les États-Unis représentaient 6 ou 8 fois plus, ce qui correspond au nombre beaucoup plus important d'équipes dans ce pays. Mais ce qui était intéressant, c'est que tous les autres pays de taille plus comparable à la France étaient en dessous de la France, sauf la Grande-Bretagne qui était au même niveau. Donc l'ANRS a été très utile, si on compare au Japon, à l'Allemagne ou à l'Italie. Mais la position britannique mérite d'être méditée, car ces dernières années où les Anglais n'avaient ni organisation particulière, ni budgets spéciaux et bien moins de moyen ont fait aussi bien, sinon mieux que nous. Ce n'est évidemment pas l'ANRS qui est en cause, mais l'ensemble du système français. Il est frappant que l'organisation de la recherche britannique soit philosophiquement à l'opposé de la nôtre, beaucoup plus libérale, beaucoup moins structurée, pleine de contrats et peu préoccupée de nos règles d'emploi. Mais la compétition y est sans faiblesse et le pragmatisme y règne en maitre. Quoi que l'on en ait beaucoup dit en France, je crois que nous avons beaucoup à apprendre des Anglais.

On m'a confié l'ANRS et ça me convenait bien, parce qu'à la direction d'un organisme de ce type, vous pouvez garder une activité de recherche tout en l’organisant en fonction de votre vision scientifique. À l'Inserm ou dans tout grand bazar de ce genre, c'est impossible. Prendre la direction de l’Inserm ? Certains en on parlé, ne m'aurait pas vraiment intéressé, sauf peut-être si cela avait été pour profondément réformer cet organisme, mais ce que je ne crois n'est guère possible.


L'Institut Cochin de génétique moléculaire

J'ai toujours pensé que la recherche nécessite une certaine masse critique et que par conséquent la formule de l'institut de recherche est la meilleure. Dans les années 1980, la mode était au contraire à la décentralisation. Ça marche quand on constitue d'emblée des masses critiques suffisantes, comme cela a été fait à Marseille-Luminy. Philippe Lazar disait, certes avec juste raison, que "l'intelligence ne se limite pas à Paris", mais il faut tenir compte des réalités. J'avais beau répéter avec d’autres que l'idée de décentralisation, à l'époque très chère aux politiques, n'avait pas de sens telle qu'on la concevait par dispersion des forces disponibles, alors qu’il fallait tenir son rang dans la compétition européenne, rien n'y faisait. À vrai dire, la décentralisation est possible s’il s'agit d'aider à la formation de grands centres provinciaux. En revanche, disperser de très petits groupes mène souvent à l'échec, parce que cela ne répond pas aux conditions de la biologie moderne. De plus, décentraliser ne doit pas se faire en affaiblissant les grands ensembles performants, mais dans l'idéalisme de l'époque, ces arguments étaient considérés comme quelque peu réactionnaires.  A l'époque où j'étais au Codis, j'avais constaté que la recherche française ne pourrait s'en sortir qu'en constituant des grands ensembles. C’est ainsi que j'ai eu l'idée de commencer par créer un institut à Cochin parce qu'on y avait des locaux et des unités de recherche. J'en ai parlé avec Axel Kahn, mais ce n'était pas faisable immédiatement à cause de gens comme Georges Schapira, i.e. les représentants de la vieille génération. Au début des années 1980, je pensais aussi à la possibilité de créer des centres européens et on a imaginé la possibilité de créer des instituts intégratifs.  

Michel Dodet, le secrétaire général de l'Inserm, m'a aidé à constituer ce premier institut à Cochin. Avec mon ami Axel Kahn, l’idée était de l’appeler ‘de génétique moléculaire’, bien que l’activité prévue soit plus large puisqu’il s’agissait de réunir des équipes déjà installées à sur place. Puis, quand le nouveau bâtiment a été bâti, nous avons fait venir des équipes de Pasteur (A. Strosberg, P. Sonigo, F. Russo-Marie) et de Necker (P. Briand) et nous avons inauguré cet institut qui, avec les apports ultérieurs, regroupe désormais plus de 550 personnes.  Au début, j’ai gardé la partie immuno-virologique en individualisant l'autre qui est devenue ultérieurement l'unité de Sylvie Gisselbrecht (`Oncologie cellulaire et moléculaire', UR 363). Puis très vite, j'ai passé à Jean-Gérard Guillet la première partie ('Immunologie des interactions cellulaires et moléculaires', UR 152). Avec la charge de l'ANRS, il fallait que je renonce à certaines de mes activités. De plus, je souhaitais que le directeur de l'institut soit au-dessus de la mêlée et donc ne dirige plus un laboratoire. Bref, l'ICGM a été le premier ‘institut fédératif de recherche’ (IFR) imaginé avec Philippe Lazar, mais dans une optique assez différente l’un et l’autre. Je voulais supprimer la notion d’’unité de recher­che’ (UR) pour faire un ensemble au sein duquel des équipes pourraient être réellement évaluées sur le plan scientifique. Alors que pour lui, il s'agissait de fédérer des UR autour de plateaux techniques, ce qui a été la formule finalement adoptée pour les IFR.

J'ai toujours pensé que la notion d'institut et celle d'unité sont antinomiques. Je veux dire que l’on ne peut pas superposer les structures. Cela peut sembler paradoxal, mais ce ne l'est pas. Il s'agit de mieux individualiser des équipes et de les responsabiliser en en faisant l'élément de base de l'organisation et de l'évaluation, mais pas de constituer des structures pérennes. Les équipes doivent pouvoir se former et disparaître de façon souple au sein du grand ensemble qui les abrite. Celui-ci a vocation à prendre des décisions stratégiques et d'organisation commune à cet ensemble. Entre les deux échelles, l'équipe et l'institut, il y a un niveau intermédiaire, le département, mais dont les compétences doivent rester purement scientifique. Bien sûr, il n'y a pas de raison d'imposer cette formule comme unique solution, mais quand nous avons pu réaliser l'ICGM nouvelle formule après bien des tribulations, notamment des réticences du CNRS qui ne voyait pas la manière de nous évaluer, je crois que j'ai fait un peu de peine à Philippe Lazar : "mais Jean-Paul, tu veux défaire tout ce que nous avons fait ensemble... ". En interne, le plus difficile à admettre pour certains a été la perte de leur unité de recherche et il y a eu quelque grincement de dents. Mais les réactions des chercheurs ont été intéressantes. Certains étaient enthousiastes et m'ont beaucoup aidé, d'autres se voyaient désormais chefs d'équipes autonomes jusqu'à 60 ans et il a fallu leur remettre les pieds sur terre. Mais le plus curieux a été que plusieurs sont venus me voir inquiets, en me disant que prendre plus de responsabilité, c’était très bien, mais qui les protégerait désormais et qui chercherait leurs budgets ? Étrange pusillanimité du milieu scientifique !


La rétrovirologie

A l'Inserm, la virologie était restée dans les années 1960-70 très clivée entre la virologie classique non oncogène et l'étude des virus oncogènes. Ce n'étaient pas les mêmes équipes. En fait, l'effort de la recherche médicale a surtout porté sur la virologie oncogène et cela depuis les années 1960 puisqu’elle concernait la cancérologie et bénéficiait de financements importants, notamment de la part des associations. En matière de virologie non oncogène, il y avait l'équipe d’André Kirn à Strasbourg et d'autres à Lyon, mais le potentiel en dehors de Pasteur était très limité. Lorsque le concept d'oncogènes a surgi à la fin des années 1970, la quasi-totalité des rétro virologues s'est orientée dans cette direction en quittant le champ de la virologie puisque les oncogènes sont toujours d'origine cellulaire, même ceux transportés par des virus. Pour nous qui nous intéressions aux rétrovirus nous en avions maintenant de deux sortes : sans oncogènes transportés, comme les virus leucémogènes, ou avec oncogènes dans des virus associés aux précédents qui donnent des tumeurs solides, des sarcomes des tissus de soutien (MSV). Or, même ceux qui ne portent pas d'oncogènes déclenchent des tumeurs par activation d'oncogènes cellulaires, il devenait donc évident que l'étude des oncogènes devenait la voie royale en cancérologie. La rétro virologie en revanche passionnait moins et elle s'est atrophiée, ne reprenant vie que vers le milieu des années 1980 avec le lentivirus du sida des rétro virologues comme Pierre Sonigo travaillent beaucoup sur les modèles animaux, mais simiens ou félins et non plus murins chez lesquels il s’agit d'autres familles de virus. Finalement, ces rétrovirus qui n'avaient pas la côte quand j'ai commencé à faire de la recherche sont devenus directement ou surtout indirectement - à travers l'étude des oncogènes et celle des lentivirus des immunodéficiences, mais aussi comme modèles biologiques, voire comme vecteurs de thérapie génique - des vedettes de la virologie moderne dont une bonne partie des chercheurs de l'ICGM ou de l'Institut Pasteur tire bénéfice aujourd'hui. Toutefois, l'ICGM n'est pas axé que sur les cancers et sur le sida. Une part très importante travaille sur l'immunologie, mais par des approches qui n'ont rien à voir avec les oncogènes, sur le développement, la différentiation cellulaire, les maladies génétiques, l'endocrinologie moléculaire etc. Mais comme les méthodes de la biologie moléculaire et celles de la biologie cellulaire sont les mêmes, les concepts fondamentaux se rejoignent ce qui fait l'intérêt d'un tel institut avec d’infinies possibilités d'échange que nous avons voulu susciter. C’est ainsi qu’à l'ICGM, notre idée était de mettre en place une animation interne soutenue. Le principe était de forcer les gens à se rencontrer plusieurs fois par semaine, dans de nombreux séminaires. Cela permet de remuer des concepts divers et c'est très productif sur le plan intellectuel. Le problème est que la plupart des chercheurs, même très jeunes, ont désormais tendance à l'hyper spécialisation.


Souplesse de fonctionnement

Quand j’étais au Codis, pendant des années j'ai fait le budget de la plupart des UR avec quelques autres membres du Codis et Françoise Sevin. Je sais comment cela se passe. Les informations remontent de la CSS. On n’a pas le temps d'entrer dans les détails et finalement on augmente de 5% ou l’on diminue de 5% le budget de telle ou telle UR. Ensuite, le directeur reçoit une évaluation globale où on lui dit éventuellement que le programme de telle équipe de son unité n'est pas très bon, mais pour ne pas faire d'histoires, celui-ci va partager son budget également et les conséquences pour les médiocres qu'il abrite seront nulles. On oublie ainsi que la recherche ne peut pas être moyenne et que ce qui est médiocre n'a aucun intérêt et doit disparaître. A l’inverse, fermer une équipe de 4 ou 5 personnes, dans un grand ensemble, ce n'est pas un drame car il n’en patira pas. Au contraire, c'est bon pour l'institut qui n'a que faire de programmes faibles, c'est bon pour l'organisme dont l'évaluation est véritablement appliquée et pour les équipes qui ne se lanceront pas dans des aventures sans espoir. Le cas s'est produit deux fois à l'ICGM. Mais il faut dire clairement que c'est l'évaluation externe qui est déterminante, à la fois sur l'ensemble de l'ICGM et sur chacune de ses équipes. Bref, le temps où le critère était "il n'a pas démérité" était révolu.

En revanche, il y a les équipes que l'on voudrait accueillir. Un jour, Sylvie Gisselbrecht m'a appris que Paul-Henri Roméo (U 91, `génétique moléculaire et hématologie') voulait quitter le CHU Mondor pour venir à l'ICGM ou pour aller à Saint-Louis. Par chance, un peu plus tard, un laboratoire s'est libéré et j'ai pu récupérer Roméo et son équipe. Son unité est désormais fusionnée avec l'unité de Sylvie pour constituer un département d'hématologie de grande taille et homogène. Cette opération structurante en valait la peine, mais ne s’est pas faite sans drames. Comme cela arrive souvent quand un nouvel ensemble se forme, d'autres ont voulu s'y joindre, notamment une équipe de l'IGR. Moyennant quoi le directeur de l'IGR et le responsable de l'unité qu'elle quittait en ont fait toute une histoire, persuadés que P.H. Roméo ou moi-même avions été faire ‘notre marché’ dans leurs propriétés. Mais va-t-on encore longtemps considérer les chercheurs comme les propriétés d'un institut ? Allons-nous enfin nous adapter au monde moderne ? En revanche, il faut que les chercheurs qui veulent partir jouent franc-jeu. Lorsque Pierre Tambourin est parti, je l'ai appris par hasard dans le bureau de Philippe Lazar. C’était idiot il aurait mieux fait de m'en parler avant, j'avais fait beaucoup pour lui et j'apprends que cela faisait six mois qu’il avait négocié avec la direction de l'Inserm sans me le dire.

Le financement de la recherche

La fonction publique ne finance pas complètement ses équipes, il s'en faut de beaucoup. Actuellement à l'ICGM, plus de 50% du financement vient de l'extérieur. Hors personnel et infrastructures, les dotations du CNRS ont toujours été relativement faibles comme partout (à peu près 2,5 MF pour tout l'ICGM). L'Inserm est la source principale avec environ 14 MF. Pour donner une idée globale des budgets de l'ICGM, celui de 1998 devait être de 45 MF/an hors salaires, sur lequel les organismes (Inserm, CNRS et l'Université) fournissaient 19 MF. L'université ne donne que des sommes très faibles. La différence pour atteindre 19 MF vient de dotations de l'Inserm, non-récurrentes, obtenue par contrat, I. e. au coup par coup. En fait il faudrait ajouter les dotations de l'ANRS, également publiques mais non-récurrentes et très importantes. Le personnel est deux tiers Inserm et un tiers CNRS. Là encore nous ne nous plaignons pas. Les salaires ne sont pas compris dans ces budgets. Globalement ils représentent trois fois plus que les dépenses de recherche, soit de l'ordre de 150 MF. Heureusement une bonne partie est assurée, soit par l`Inserm, soit par le CNRS (dans un rapport de 2 à 1) soit pour l'université, pour une proportion moindre, mais nullement négligeable. Au mieux, l'Inserm est arrivé en 1983 à fournir jusqu'à 80% du budget à ses équipes de rang A. Maintenant c'est moins de 50%, et le reste doit venir de l'extérieur. Mais avec cela on ne rémunère que les titulaires, restent les autres. En matière d'emploi scientifique, les règles imposées par les syndicats dans les années 1970, ont conduit à ne pouvoir payer personne sur contrat, au-delà de périodes très courtes. L'idée peu réaliste était, le plein emploi stable pour tous. Mais les postes que peut fournir le budget de l'état sont insuffisants et fort longs à obtenir. Si vous avez la chance que votre demande soit acceptée, il faut compter deux ans. En, outre pour des postes de transfert vers l'application (techniciens), il y a très peu de réponses positives. Cela nous oblige à trouver de quoi rémunérer les gens sur fonds privés, mais là encore nous sommes très contrôlés ce qui est à l’origine d’une jonglerie permanente. Voilà encore une singularité, pour ne pas dire une absurdité, que nous sommes les seuls à révérer. Dans l'ensemble de l'ICGM il y a 550 personnes environ dont 465 dans les équipes et le reste dans les services communs. Nous avons, je crois, 50 ingénieurs et 34 techniciens sur postes permanents, mais il y a également 18 techniciens sur postes payés par l'extérieur. Cela veut dire qu'un technicien sur 5 environ est payé par le privé. Encore sommes-nous privilégiés par rapport à d'autres. La centaine d’étudiants et de stagiaires post-docs est rémunérée soit par des bourses étatiques, ministères de la Recherche, ANRS, soit sur des bourses privées d'association caritatives.

Les contrats extérieurs sont donc indispensables pour compléter les budgets de recherche et il nous faut trouver chaque année au moins 20 à 25 MF, sans parler des problèmes d'équipements. ­On est donc obligée de recourir au privé pour contrebalancer l'insuffisance des budgets publics, une situation qui n'est pas propre à la France et s’avère encore plus vraie aux États-Unis. L'extérieur c'est un peu les industriels avec tous les problèmes que cela peut poser, certains laboratoires ne fonctionnent qu’avec ça, et les organisations caritatives. Ces dernières sont très centrées sur quelques domaines, cancer, génétique, ou sur des sujets plus précis comme la sclérose en plaque. Pour notre département de génétique, nous émargeons au `Généthon'. Pour les cancers, l'hématologie et les recherches immunologiques appliquées à ces domaines c'est l'’ARC’ et la ‘Ligue’. Pour le sida que ce soit en virologie ou en immunologie, c'est surtout l'ANRS et accessoirement le `Sidaction'. Dans ce domaine les fonds d'états dominent. Je place à part la mise au point de vaccin anti VIH, une recherche extrêmement coûteuse quasi complètement assurée par l'ANRS. L'une des difficultés avec les associations étant qu’elles se cantonnent souvent à des contrats limités et qu’il faut donc multiplier les demandes. Pour cette raison, j'ai fait créer par la Ligue contre le cancer, en tant que président du conseil scientifique du comité parisien, des aides plus massives, qui peuvent atteindre jusqu'à 1 MF / an pendant trois ans, et ne sont données qu'à des équipes dont l'évaluation est de tout premier ordre. En contrepartie, celles-ci s'engagent à ne pas redemander de financements à d'autres associations. Il ne s’agit pas de se réserver un marché, mais de faciliter la vie des meilleures équipes, de valoriser l'action de la Ligue qui devient ainsi un partenaire majeur des laboratoires et que l'on ne peut plus accuser de saupoudrer ses dotations. Enfin, cela permet en principe d'éviter que certaines équipes ne multiplient leurs demandes de fonds au-delà de leurs besoins réels.

 
Le rôle des associations

L’Institut Cochin a donc reçu le soutien de l’’Association de la recherche sur le cancer’ (ARC), mais j’ai toujours désapprouvé son battage médiatique. Chaque fois que l'ARC voyait poindre un contrôle de son activité, elle procédait à un véritable chantage consistant à demander aux chercheurs des télégrammes de soutien inconditionnel. Je n'ai jamais accepté, mais un certain nombre de mes collègues et non des moindres se pliaient à cette demande pour vanter ses mérites à la télévision. Il est non moins vrai que l'on disait beaucoup de fausses vérités à la télévision, sous le prétexte inadmissible que notre cause étant noble, la fin justifiait les moyens et chacun d'en profiter pour se faire un peu de pub !  Je me souviens d’avoir discuté avec Michel Boiron de l'interféron et de son rôle dans le traitement du cancer. Nous étions d'accord sur le fait que cela ne marchait pas, du tout à l'époque, malgré le battage médiatique de certains. Le soir même, je le voyais passer à la télé pour dire qu'’avec les progrès que nous faisons avec l'interféron dans mon service etc.’ ( ! ). J'ai participé aux réunions du Conseil d'administration de l'ARC en 1982-1983, jusqu'à ce qu'ils virent l'Inserm dont j’étais le représentant. Je disais des choses qu'ils n'aimaient pas entendre et comme ils ne pouvaient pas me pousser dehors, ils ont remplacé l'Inserm par le ministère de la Santé. Mon regret est que beaucoup de scientifiques qui n'en pensaient pas moins se taisaient parce que la source de crédits pouvait être juteuse et qu’il ne fallait pas contrarier Jacques Crozemarie, son président. Chacun savait que l'ARC avait un mode d’évaluation scientifique complètement laxiste. Il favorisait quelques puissants pour les ménager et aussi quelques flatteurs. Je pense que Crozemarie croyait bien faire, car cet homme qui n'avait aucune formation scientifique avait fini par s’identifier à la recherche sur le cancer. Quand on protestait, il venait nous voir, à l'Inserm, pour nous donner tous les gages qu'on voulait... C'est comme ça que vers 1982 ou 1983 nous avons réussi à faire constituer à l'ARC une nouvelle commission scientifique avec des représentants désignés par les grands organismes, I.e. l'Inserm, le CNRS, etc. Dans notre esprit c'était la seule. Mais un beau jour, j'assiste à une séance du Conseil d'administration où on nous annonce que cette commission avait bien fonctionné, mais qu'à côté, on en créait une deuxième chargée de la recherche clinique, c’est-à-dire dédiée au domaine privilégié des ‘requins’. J'ai protesté, mais à côté de moi Roger Monier le représentant du CNRS n’a rien dit ( ?). Peut-être voulait-il ménager les intérêts de l'Institut Gustave Roussy (IGR), mais le plus beau a été qu'un ancien préfet de région déclarait : "mais c'est très bien, ces deux commissions. C'est la liberté dans la tradition de la recherche française". J'ai répondu que c'était surtout la "liberté de magouiller", mais je n'ai pu obtenir l'inscription au procès-verbal... En fait, je ne crois pas que Crozemarie était une crapule, juste un peu paranoïaque et grisé par des flatteries qu'on ne lui ménageait guère, du genre malin plus qu'intelligent et par certains côtés je le trouvais presque drôle quand il essayait de publier des papiers dans sa revue. Je crois qu'il était surtout avide de pouvoir. Il adorait être flatté par Tubiana, Mathé, Boiron, Schwartzenberg, Israël et d’autres. J'ai essayé naïvement, de convaincre mes collègues de normaliser le fonctionnement de l'ARC... En réalité, je n'avais rien compris ! Les mandarins étaient contents puisque Crozemarie soignait leur ego. Personnellement, je me suis toujours considéré comme plus orgueilleux que tous ces gens, mais je place mon orgueil ailleurs.

A l’inverse, la ‘Ligue contre le cancer’ a toujours eu un fonctionnement irréprochable. Au niveau des délégations départementales, il y a eu parfois quelques dérapages parce que certains départements sont dépourvus de recherche. Mais que les braves gens qui font le travail sont persuadés qu'ils doivent avoir une action locale. L'évaluation n'a donc pas toujours été parfaite à ce niveau, mais c'est en train de changer et la bonne volonté de la plupart des délégations est entière. Par ailleurs nous venons de réformer les conseils scientifiques de la Ligue d'Ile-de-France avec l'aide des administrateurs et celles des collègues des autres départements. J'ai obtenu que l'on fusionne huit départements pour n'avoir qu'une seule évaluation et faire réaliser cette évaluation par des gens qui ne soient pas à la fois juges et partis. Désormais les experts sont tous provinciaux et la situation est exemplaire. Par ailleurs, contrairement à ce que faisait l'ARC naguère, la ligue a toujours eu des préoccupations éthiques dans ses messages : pas de traumatisme du donateur sollicité du type ‘…et si c'était votre enfant’ ou ‘demain ce sera peut-être vous’. Il s'agit aussi de ne pas dorer la pilule. Ce que je peux dire, c'est que les membres du conseil d'administration de la Ligue de Paris ou de la Ligue nationale sont très attentifs à ne pas transmettre de message du genre ‘grâce à votre aide, on va très vite guérir du cancer’.


Questions d'éthique

L’Institut Cochin aborde des questions d’éthique à propos de certaines expériences, mais rarement en termes généraux. Je parle parfois de questions d'éthique avec mon ami Axel qui s’y intéresse avec compétence, voire que cela obsède, mais je ne me passionne pas autant que lui pour ce genre de problèmes. Je ne nie pas qu’ils soient d'une extrême importance, mais en même temps j’estime que l'on fantasme parfois beaucoup autour d’eux. En revanche, il y a une morale individuelle des médecins et des chercheurs qui est essentielle et qu'il importe de souligner sans cesse, notamment pour des biologistes non médicaux qui finissent par oublier que le prélèvement de sang dont ils ont besoin vient d'une personne humaine.

La direction médicale de l'Institut Pasteur

Le premier janvier 2002 je devais quitter la direction de l'ICGM, puisque s'achèvera là mon mandat. En fait j'ai démissionné le 1er septembre 2001, parce que les choses qui traînent ne me plaisent guère et surtout parce que l'Institut devait faire l'objet d'une évaluation détaillée, équipe par équipe et département par département, puis l'institut dans son ensemble, par les organismes, selon la nouvelle formule. Il me semble que le futur directeur qui aura à faire fonctionner l'ensemble est mieux placé que l'ancien pour présenter le dossier. Peut-être aussi, la réforme achevée et une certaine lassitude venant, trouve-t-on plaisir à s'éloigner. C'est drôle d'avoir tellement travaillé pour une réforme, qui en vérité me tournait depuis longtemps dans la tête et d'avoir tant souhaité une évolution de cette faculté qui grâce à son doyen, Jean-François Dainhaut, a enfin fait de la recherche sa priorité et s'est associée étroitement à l'ICGM (ce qui n'était vraiment pas le cas avant) et de partir lorsque justement tout se réalise. Mais au fond c'est bien et oserai-je avouer que deux mois après, j'ai pratiquement oublié Cochin. On m'a demandé, surtout mon ami Axel, de garder un bureau, de continuer à participer au conseil de direction. C'est gentil, mais je ne crois pas qu'il faille s'attarder. J'ai trop vu de gens qui ne savent pas partir et empoisonnent leurs successeurs. A vrai dire je penchais plutôt pour quitter totalement ce milieu parce que j'aimerais faire de la musique, de l'histoire ou d'autres choses, peut-être aussi parce que parfois il est pénible, par son archaïsme et son égoïsme. Mais reste un problème : comment garder un certain contact scientifique, bref comment ne pas devenir idiot ? Alors je garde un pied dans le vaccin VIH, en m'occupant du développement des vaccins lipopeptidiques, qui dérivent directement de recherches que j'ai initiées à Cochin, il y a plus de dix ans, avec les chimistes de l'Institut Pasteur de Lille, et qui donnent des résultats intéressants. Pour cela, je continuerai à être responsable d'un centre d'essais vaccinaux commun à Cochin et à l'Institut Pasteur de Paris, et, pour le reste, je pars finalement m'installer à Pasteur, ce que je n'avais pas du tout prévu. Il faut dire que j'aime beaucoup Philippe Kourilsky qui est directeur général de Pasteur et que j'ai une très grande estime pour lui... C'est la raison pour laquelle j'ai accepté d'abord d'être conseiller médical à Pasteur où je n'ai pratiquement rien pu faire, depuis 18 mois, car il fallait être sur place et j'étais encore à Cochin. Et puis maintenant j'ai cédé à l'insistance de Philippe et accepté la direction médicale de l'Institut. Je pense que Philippe Kourilsky est capable de réformer Pasteur, un organisme qui en a terriblement besoin. Pasteur devrait retourner à ses sources, à ce pour quoi il a été fait, il devrait s'occuper d'abord et avant tout d'immunologie et de pathologies infectieuses et parasitaire, de vaccination, d'épidémiologie. Il faut aussi qu'il reste un centre d'excellence scientifique, mais ça ne suffit pas. Pasteur s'est trop éloigné de sa mission et d'ailleurs de l'image que le monde a de lui. S'il n'est pas autre chose que le CNRS, il n'a pas de raison d'être. Il y a d'énormes problèmes dans le monde en pathologie infectieuse et Pasteur pourrait y jouer un rôle capital, grâce en particulier à son réseau d'instituts d'outre-mer, au lieu de se contenter de soutenir des recherches qui peuvent être menées aussi ailleurs. Et puis franchement, il y a une image nationale que nous devons préserver. Alors la mission que j'ai prise en charge depuis quelque semaine ma passionne et dans un sens me rajeunit. Ce n'est pas il est vrai une retraite de tout repos, mais tant pis ce sera pour plus tard ou pour une autre vie ! Par exemple, dans la recherche vaccinale, Pasteur pourrait faire beaucoup mieux qu'il ne fait et je pense que l'on va rapidement redresser la barre. L'Inserm et le CNRS n'en ont pas les moyens alors que Pasteur a son image qui peut énormément servir et une série d'équipes dont la compétence est souvent unique. Encore faut-il les valoriser, leur redonner confiance : ils sont plus importants qu'ils ne le croient. Mais dans ce domaine et dans d'autres, lorsqu'il s'agit d'application médicale, il y a beaucoup à reconstruire et d'abord à recréer un esprit d'application. Pasteur était à la pointe de la recherche dans les années 1960, il a même été le moteur du passage à la biologie moléculaire en France. A cette époque, il était presque seul, cela n'est plus vrai aujourd'hui. Mais le paradoxe c'est que l'évolution vers une biologie de plus en plus haut niveau s'est accompagné, non sans un certain snobisme d'ailleurs, de l'abandon quasi complet de toute culture médicale. Ceux qui la pratique encore sont isolés. Et pourtant là, Pasteur devrait être irremplaçable et j'espère le redeviendra.

Le devenir de l'Inserm

Le successeur de Philippe Lazar, Claude Griscelli, a décidé de revenir vers la recherche clinique, ce qui est normal si on considère son profil, et de laisser en partie la recherche fondamentale aux organismes concernés. Personnellement, j'estime que l'Inserm ne peut pas se couper de la recherche fondamentale, même s'il n'est peut-être pas nécessaire qu'il s'occupe des mêmes choses que le CNRS, mais je ne crois pas que Griscelli pense autre chose. L'Inserm doit continuer de développer la recherche très en amont, mais bien sûr en relations avec les pathologies humaines et ses modèles animaux. Globalement, on peut estimer que l'Inserm de l'an 2000 a bien réussi sa mission générale, même si on peut faire des critiques. Il a des unités de qualité et le budget dont il a besoin, ou tout au moins un budget acceptable, pour sa recherche fondamentale. Mais nous nous trouvons dans une situation très étrange. Aujourd'hui, la recherche clinique, la recherche médicale proprement dite n'est pas suffisamment soutenue, ce dont personne ne se rend vraiment compte au niveau gouvernemental. On en parle beaucoup mais à tort et à travers. D'une part, l'Inserm n'a pas les moyens de le faire et s¹il doit de faire, alors là il faudra vraiment accroître son budget. Mais le pire est qu'il n'a pas non plus la culture nécessaire. Je ne parle pas ce Griscelli, ou aujourd'hui de Christian Bréchot qui a parfaitement cette culture, mais des commissions, des chercheurs de l'Inserm qui les constituent, et aussi des modes d'organisation qui sont faits pour la recherche des unités, mais pas pour l'application médicale. On retrouve là des problèmes que l'on connaît aussi à Pasteur. Le fait est qu'il y aurait beaucoup d'évolution à prévoir, dans un pays et un milieu qui ne les aime pas. Bréchot en est capable, je le pense, mais sa route sera pavée de difficultés, ne serait-ce qu'au niveau des ministères. D'un autre côté, il ne faut pas faire de confusion. Les cliniciens sont dans leur majorité incapables de développer leur propre recherche et faire évoluer la recherche médicale ne veut surtout pas dire la leur confier ou l'on régressera de quarante ans. D'ailleurs la recherche médicale la plus appliquée n'en est pas moins aujourd'hui fondamentalement biologique. Mais ce n'est plus la même chose que la recherche biologique d'amont. Cela m'a amené récemment à dire au ministère qu'il fallait désormais comprendre que la recherche biomédicale, comme l'Inserm l'a longtemps et légitimement entendu, et la recherche médicale actuelle sont deux choses différentes. Le seul budget qui existe au profit de la recherche clinique est celui du PHRC, le programme de recherche clinique hospitalière, l'affaire actuelle de Felix Reyes et de trois ou quatre personnes au ministère de la Santé. Il faudra bien que cela sorte un jour de petits cercles qui en font leur affaire privée. Seule dans le secteur public, l'ANRS a une vraie et massive activité de recherche médicale. Il n'est pas envisageable de la confier aux administrations hospitalières qui seraient totalement inaptes, ni à l'Inserm qui a modelé une culture qui n'est pas celle de la recherche clinique. C'est d'ailleurs pour cela que j'ai finalement renoncé à fusionner l'ANRS avec l'Inserm. Il faudrait donc, ou que l'Inserm évolue profondément, y compris dans ses modes d'évaluation et de financements, ou créer une instance ad hoc qui fonctionne avec les grandes administrations hospitalières, mais en les contrôlant totalement. La réalisation n'est pas simple. Il faudrait faire naître une culture de la recherche médicale proprement dite - comme l'essai thérapeutique bien sûr mais ce n'est qu'un exemple - qui n'existe pas dans notre pays.

Rétrospectivement, quel regard portez-vous sur votre carrière ?

François Kourilsky me disait un jour, il y a plus de trente ans, que l'important en recherche était de devenir un chercheur reconnu. Il est vrai que la notoriété aide beaucoup, mais au fond, je crois que c'est tout de même comme aux jeux Olympiques - ou ce n'est plus vrai d'ailleurs - l'important est de participer, parce que la recherche c'est un mode de vie, un état d'esprit. Quand je regarde l'ICGM, en tant que directeur et observateur, je crois que ce qui est important c'est l'échange des idées. Participer à ce qui est en train de se créer et jouir profondément de tout ce qui se découvre, qui que ce soit qui le découvre. C'est un jeu passionnant de tous les jours et je crois que rares sont les activités humaines où l'on peut être aussi stimulé mentalement. Bien sûr de temps en temps, on aime bien être celui qui découvre, mais il y a beaucoup plus que cela. De temps à autre on regrette de ne pas avoir décrit quelque chose avant un autre chercheur, mais on oublie très vite ce genre de dépit. Rolf Zinkernagel par exemple a eu le prix Nobel pour avoir décrit les fonctions de l'antigène majeur d'histocompatibilité de classe I. Or, dans mon équipe, nous y avions pensé en même temps que lui, mais nous n'avons pas poussé assez, parce que Jean-Claude Leclerc qui était là mon adjoint n'a jamais fait ce qu'il fallait. L'imagination n'était pas son fort et moi j'ai manqué de punch... Il y a peut-être eu quelque regret, mais je le répète, vivre la recherche, à un bon niveau, c'est d'abord la satisfaction essentielle de participer à ce jeu fascinant. Pour le reste, ma carrière a été tout à fait satisfaisante, parce que j'ai pu faire pratiquement toujours ce que je voulais et n'ai jamais été confiné dans une spécialité, un domaine, une faculté. Et puis j'ai eu la chance de pouvoir aussi m'occuper de la politique de recherche en France, de la réformer dans certains domaines et du coup c'est encore un peu ce que je suis en train de faire. Par ailleurs, j'ai bien aimé le type d'activité médicale et pédagogique que j'ai pu avoir. Au total cela a fait beaucoup de travail, mais Dieu que je me suis amusé.

Vous semblez regretter de n'avoir pas abordé la neurobiologie

Je m'y intéresse depuis une dizaine d'années. C'est la partie la plus passionnante de la biologie aujourd'hui, à mes yeux, en tous les cas la plus prometteuse pour l'avenir. En biologie, il y a trois grandes questions à résoudre : 1/ la biologie du développement (qui n'est pas seulement l'embryologie), c¹est-à-dire la manière dont est programmée cette histoire fantastique qui fait que, d'une cellule, on aboutit à un fœtus et à un humain pensant. C'est en train de se résoudre 2/ En amont de la biologie du développement, il y a une question fascinante qui est l'origine de la vie. Et 3/ en aval, la question la plus fantastique de toutes : pourquoi est-ce que je pense, ou plus précisément, comment est-ce que je pense ? Ce n'est pas l'aspect psychologique de cette question qui m'intéresse, mais l'aspect biologique. Il y a quelques jours, j'ai lu un article montrant que le rôle du cerveau préfrontal dans la mémoire du travail n'était pas aussi simple qu'on pouvait le croire, que l'aire 46 faisait une chose alors que la 8 en fait une autre. Lire de telles choses m'enthousiasme, car je pense que l'intérêt de la recherche, c'est de comprendre et quoi comprendre de plus important que pourquoi je comprends ? Il me semble que mourir, c'est quitter le jeu avant la fin et c'est ça qui est pénible. Mourir, c'est l'arrêt du jeu. Or, j'aimerais connaître la suite. L'idée de mourir ne me dérange pas trop, pas plus qu'un autre, mais ce qui m'irrite c'est qu'il y a des réponses que j'aurais aimées avoir et que je n'aurais pas. Et quel gâchis, s'être fait toute la vie un cerveau connaissant qui disparaîtra intégralement.

 

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