De l'INH à l'Aviesan en passant par l'Inserm, l'organisation de la recherche médicale en France


Pour citer cet article : J.-F. Picard, http://www.histrecmed.fr/ (10-2017)

 

Les origines de la médecine scientifique

Au début du dix neuvième siècle, la médecine scientifique est née à l'hôpital avec l'essor de la nosologie et de l'anatomo-pathologie. Mais si ces disciplines purement descriptives allaient porter la clinique aux sommets de son art, elles ne présentaient d'autres perspectives thérapeutiques efficaces que l'intervention chirurgicale. Quelques décennies plus tard, Claude Bernard avec la physiologie et surtout Louis Pasteur avec la microbiologie installaient la recherche dans les laboratoires et la mise au point des vaccins donnaient ses moyens d'action à la médecine préventive. Louis Bugnard, le directeur de l'Institut National d'Hygiène devenu 'Inserm' en 1964, le rappelait : "si depuis des siècles on s'est préoccupé d'améliorer les conditions de la vie humaine, la découverte de la théorie des germes, la notion de contagion qui en est résultée et la possibilité de créer l'immunité ont imposé aux gouvernements la notion d'une responsabilité accrue dans le domaine sanitaire. Des services nationaux de santé se sont donc créés et développés dans chaque pays du monde". Ainsi, plutôt que de la clinique pénalisée par son impuissance thérapeutique, les progrès initiaux de la médecine sont liés à la lutte contre les maladies infectieuses initiée par la création de l'institut Pasteur en 1887, modèle de nouveaux organismes prophylactiques et scientifiques installés au début du vingtième siècle, en Allemagne avec la Kaiser Wilhelm Gesellschaft ou aux Etats-Unis avec la fondation Rockefeller. Dans notre pays, les 'sciences auxiliaires de la médecine', pour reprendre un vocable traditionnel, la physiologie, la microbiologie, la chimie, etc. se sont donc développées en dehors de la Faculté dans des laboratoires de l'Institut Pasteur ou du Collège de France, des organismes scientifiques que l'on retrouve ensuite à la source de la biologie moléculaire, cette discipline appelée à révolutionner la recherche médicale contemporaine.


1941, la naissance de l'Institut National d'Hygiène

De leur côté, les grands conflits du vingtième siècle ont été propices au développement de la recherche tout azimuts et notamment en matière sanitaire. Ainsi, au lendemain de la défaite de  1940, les contraintes de l'occupation, incitent le gouvernement de Vichy à réorganiser la recherche médicale et pharmaceutique, une tâche confiée au pr. André Chevallier lorsqu'il remet une note à son ami Serge Huard, le chirurgien secrétaire d'Etat à la Famille et à la Santé, dans laquelle il explique que : "le secrétariat d'Etat /.../ ne (pourra) accomplir la besogne technique qui lui incombe et donc prendre la place qui lui revient de grand ministère technique qu'en ayant à côté de lui un organisme présentant toutes garanties scientifiques". Ainsi, grâce à l'efficace soutien de la fondation Rockefeller, une loi du 30 novembre 1941 installe l'Institut National d'Hygiène (INH)  chargé d'envisager les mesures nécessaires pour parer aux privations provoquées par la guerre au sein de la population.


1945, la médecine sociale et la recherche médicale

Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, la découverte des antibiotiques annonce une 'révolution thérapeutique' évoquée par une nouvelle génération de cliniciens, tel le pr. Jean Bernard. La question se pose d'une réorganisation de la recherche médicale et le pr. Robert Debré, une sommité médicale qui dirige service de pédiatrie de l'hôpital des Enfants malades, élabore un plan destiné à moderniser la médecine française dans lequel il exprime la préoccupation que l'effort nécessaire ne s'opère pas au détriment de la clinique : "on nous dit que nous devons accepter cette tendance qui pousse vers la médecins organisée, la médecine de l’Etat, la médecine collective. Que la médecine individuelle est une sorte de médecine de luxe, que la médecine collective deviendra nécessairement la médecine de demain. On a écrit que l’instauration d’un régime socialiste impliquant la socialisation de moyens de production et d’échange et la suppression du patronat et du salariat ferait disparaître les professions libérales et provoquerait la création de vastes services d’hygiène d’assistance médicale. (Or) rien ne me paraît moins démontré. Quelle que soit l’organisation économique de la société, et le progrès à cet égard est indispensable et urgent, il apparaît qu’elle ne doit pas troubler le colloque singulier entre le médecin et le malade".
Tandis que les ordonnances Laroque créent la Caisse nationale de sécurité sociale en octobre 1945, l'INH se voit doté d'un nouveau directeur en la personne de Louis Bugnard, un polytechnicien médecin proche du président de la République dont l'une des premières tâches consiste à organiser un corps de médecins chercheurs dont le statut s'aligne sur celui de leurs homologues du CNRS, puis à doter l'organisme d'un Conseil scientifique initialement présidé par le recteur le cancérologue Gustave Roussy. L'INH est alors épaulé par un 'Comité d'études sanitaires de la Sécurité sociale' destiné à financer la recherche médicale et peut rémunérer une centaine de personnes parmi lesquelles des médecins appelés à quelque postérité : Alexandre Minkowski, Maurice TubianaConstant Burg et Philippe Laudat (ces deux derniers appelés plus tard à la direction de l'Inserm) ou le cancérologue Georges Mathé. Quelques uns d'entre eux ont disposé d'un système de bourses Rockefeller ou d'autres organismes qui leur ont permis d'aller parfaire leur formation outre-Atlantique.
En matière de recherche, Louis Bugnard qui était professeur de physique biologique à la faculté de Toulouse, oriente les activités de l'institut vers la physique médicale. En étroite concertation avec le Commissariat à l'énergie atomique (CEA), il développe l'usage des marqueurs isotopiques indispensables à la biologie cellulaire et à la thérapeutique et il participe à l'étude des effets des retombées atmosphériques provoquées par les explosions atomiques russes et américaines, devenant l'un des principaux correspondants de l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.). En 1956, l'INH installe un 'Service de contrôle pour les radiations ionisantes' dont la direction est confiée au pr. Pierre Pellerin.


Les années 1950, les néo-cliniciens et les associations pour la recherche médicale

Cependant, pénalisé par la modestie de ses dotations budgétaires, mais aussi par la priorité dévolue à la physique médicale, l'INH n'a pas su répondre aux nouvelles attentes de la clinique. En effet, au lendemain de la guerre une nouvelle génération de cliniciens s'affirme soucieuse de mettre la recherche médicale à l'heure de cette nouvelle 'biomedicine' dont certains ont pu apprécier les performances outre-Atlantique. Si jusqu'alors, les questions de santé publique étaient apparues comme un puissant moteur de progrès, la physiologie cellulaire et la biochimie semblent ouvrir de nouvelles et extraordinaires perspectives à la recherche médicale. Ces néo-cliniciens s'intéressent désormais davantage aux 'maladies des matériaux', selon le mot de l'un d'entre eux, Jean Hamburger, que sont les cancers, les néphrites, les maladies cardiovasculaires, qu'aux maladies infectieuses qui semblent en voie d'éradication grâce à la disposition des antibiotiques, par exemple grâce à la streptomycine efficace contre la tuberculose. Au début des années 1950, avec ses amis Jean Bernard et René Fauvert réunis au sein d'un groupe informel, le 'club des treize', Jean Hamburger lance une Fondation pour la recherche médicale (FRM) restée très active jusqu'aujourd'hui pour fournir des bourses à des jeunes médecins. Puis, en 1954, à l'instigation d'un directeur de l'Assistance publique de Paris, le dr. Xavier Leclainche, soucieux de moderniser la vénérable institution et grâce au soutien des édiles parisiens, le pr. Raoul Kourilsky lance une Association Claude Bernard (ACB) destinée à introduire des laboratoires dans leurs services hospitaliers.

 

Les premiers labos installés par l'ACB puis par l'INH (devenus unités Inserm en 1964)

Centre de recherche lancé en 1950 par l'INH
C. de nutrition et de diététique humaine (Trémolières à Bichat) deviendra première unité de recherche Inserm (U 1)

CR lancés de 1956 à 1959 par l'ACB
CR sur l'insuffisance rénale de Jean Hamburger à Necker (UR Inserm 25
C. d'allergologie de Bernard Halpern à Broussais (deeviendra UR 20, allergie et immunologie)
CR sur les leucémies et maladies du sang de Jean Bernard à Saint Louis
C. d'immuno-pathologie et pathologie respiratoire de Raoul Kourilsky à Saint Antoine (U 23)
C. médical de neurophysiologie appliquée de Jean Scherrer à la Salpetrière (U 3)
CR biologiques néonatales de d'Alexandre Minkowski à Cochin, (U 29, biologie néonatale)
C. de Biologie de René Fauvert à Beaujon, (U 24, recherches isotopiques)
C. de gérontologie de François Bourlière à Sainte Perrine
CR expérimentales sur les médicaments de Lechat aux Cordeliers
C de Chirurgie expérimentale de Vaysse et Dubost à Broussais
CR cardiologiques de Jean Lenègre et Scébat à Boucicaut
C. de physiologie cellulaire appliquée à la radiologie et au cancer de Raymond Latarjet, Fondation Curie (U 22)
C.de recherche de pathologie chirurgicale de Mallet-Guy à l'Hop. E. Herriot à Lyon
C. de recherche sur la tuberculose de Robert Debré à Limeil-Brévanne
UR de génétique médicale de Maurice Lamy à Necker (U 12)

De 1960 à 1962
C. Cancer de Boulanger au CHU de Lille (U 16)
C. Gastro-entérologie, Serge Bonfils, Lambling à Bichat (U 10)
C. de physiologie animale de Housset et E Roux.
CR cancérologiques (U 50, futur ICIG) de Georges Mathé
UR statistiques de Daniel Schwartz à l'Institut Gustave Roussy (U 21)


1958, le temps des réformes

En 1958, avec le retour du général de Gaulle au pouvoir, la cinquième République donne une nouvelle impulsion à la modernisation du pays. Suite aux débats d'un comité interministériel animé par Robert Debré et son jeune confrère Jean Dausset, une ordonnance du 30 décembre 1958 fusionne la faculté et la clinique au sein de Centres hospitalo-universitaires (CHU) et installe un corps de professeurs hospitaliers et universitaires plein temps (PH-PU) dont la tâche sera d'assurer, au moins en théorie, la triple fonction de soins, d'enseignement et de recherche. Surtout, la cinquième République met en place une Délégation générale à la recherche scientifique et technique (DGRST), une sorte de ministère de la recherche avant la lettre puisqu'il dispose de l'ensemble du budget de la recherche publique. Celui-ci, en hausse de 170% par rapport à l'année précédente, permet de lancer des 'actions concertées' destinées à irriguer de nouveaux domaines scientifiques. Ainsi, sur les douze premières actions menées par la DGRST, cinq concernent la médecine et la biologie : 'neurophysiologie et psycho-pharmacodynamie', 'nutrition', 'applications de la génétique', 'cancers et leucémies' et 'bologie moléculaire', cette dernière étant confiée à Jacques Monod qui recevra le Nobel de médecine 1965 avec André Lwoff et François Jacob, un prix destiné à récompenser des travaux menés à l'Institut Pasteur dans cette nouvelle discipline appelée à bouleverser à terme la recherche médicale. Outre cette impulsion nouvelle donnée à la politique scientifique du pays, la DGRST se penche sur le fonctionnement des grands organismes de recherche. L'INH ne semble pas avoir répondu aux attentes, notamment en matière de création d'un statut de médecins-chercheurs et l'administration préconise son démembrement entre le CNRS qui récupérerait ses activités de laboratoire et le ministère de la Santé, ses fonctions en matière de santé publique. 


1964, de l'INH à l'Institut national de la Santé et de la recherche médicale (Inserm)

En fait, la transformation de l'INH en Inserm procède de la volonté du corps médical comme de l'administration sanitaire de ne pas se laisser déposséder de ses prérogatives en matière de recherche. Mais elle s'inscrit surtout dans une mutation scientifique de grande ampleur qui voit s'opérer la rencontre de la recherche médicale et de la biologie moléculaire.  A l'initiative du ministre de la Santé, Raymond Marcellin, un décrêt du 18 juillet 1964 installe l'Inserm en lieu et place de l'INH, sa direction étant confiée à l'ancien Directeur général de la Santé, le dr. Eugène Aujaleu. Le cancérologue Georges Mathé qui a participé à l'Action concertée 'Biologie moléculaire' de la DGRST a joué un rôle essentiel dans la métamorphose de l'INH en Inserm. Il conçoit le nouvel organisme en vue de prendre la relève des programmes de recherche lancés par la DGRST. 100 MF sont budgétés à cette fin au titre du cinquième Plan (1965-1970). Un programme de construction de laboratoires dont la moitié en province, est prévu par Eugène Aujaleu dans le cadre d'une politique de conventionnement avec les centres hospitaliers universitaires ou régionaux. Le Conseil scientifique de l'Inserm se dote des compétences de treize commissions scientifiques spécialisées (CSS) dont l'agencement traduit les priorités désormais accordées aux perspectives ouvertes par la 'molécularisation' de la médecine.

 

Les Commissions Scientifiques Spécialisées de l'Inserm (1965)

CSS1 Pathologie cellulaire et tissulaire, cancérologie, radio pathologie, dont C. Burg : UR cancérologie à Nancy, Meyniel : métabolisme et marqueurs à Clermont Ferrand, P. Denoix : cancérologie, J. Bernard : leucémies à Saint Louis, etc.
CSS2 Génétique, immunologie et pathologie moléculaire, dont B. Pullman à l'IBPC, Salmon : immuno-pathologie à Saint Antoine, J. Ruffié, hématologie à Toulouse, M. Seligmann, immunologie à Saint Louis, etc.
CSS3 Microbiologie, pathologie infectieuse et parasitaire
CSS4 Métabolisme organique pathologies hépatique et digestive
CSS5 Métabolismes inorganiques, physiologie et pathologie rénales, dont E. Traeger : pathologie rénale à Lyon, G. Richet : néphrologie (AP-HP), etc.
CSS6 Physiologie et pathologies cardio-vasculaires et respiratoires, dont J.P. Soulié, Mollaret, Pocidalo, pneumologie (AP-HP), etc.
CSS7 Physiologie et pathologie endocriniennes, dont Benoit : hormones à Paris, S. Lissitzky, hormones thyroïdiennes à Marseille, etc.
CSS8 Neurologie, neurophysiologie, psychologie et psychiatrie, dont Dell, neurophysiologie végétative, Soulairac à Sainte Anne, etc.
CSS9 Pharmacologie et thérapeutique
CSS10 Chirurgie expérimentale
CSS11 Hygiène de l'environnement
CSS12 Alimentation et nutrition

CSS13 Épidémiologie, médecine préventive


Les années 1970, la grande mutation de la médecine moléculaire :  l'essor de l'immunologie  

Dans les années 1970, stimulé par l'essor de la biologie et de la biochimie, sous les auspices de ses nouveaux directeurs, les pr. Constant Burg et Philippe Laudat ainsi que de son président, le pr. Jean Bernard, l'Inserm devient en France l'acteur central d'une médecine en passe de devenir moléculaire. Les travaux du pr. Etienne-Emile Baulieu en chimie des stéroïdes débouchent sur un antiprogestérone de synthèse, le RU 486 (la pilule du deuxième jour). L'immunologie connaît alors de remarquables développements, le terme de 'système immunitaire' fait son entrée dans la nomenclature scientifique de l'Inserm (CSS3), tandis que de nouvelles équipes investissent le domaine. A l'hôpital Necker, Jean-François Bach prend la succession de J. Hamburger à l'U 25 (maladies auto immunes, génétique, mécanismes et traitements), le Centre Hayem de l'hôpital Saint-Louis essaime pour donner naissance aux laboratoires de Maxime Seligmann (U 108 'immunuchimie et immunopathologie') ou de Jean Dausset  (U 93 Immunogénétique de la transplantation) où sont menés des travaux qui aboutissent à l'identification du système d'histocompatibilité 'Human Leucocyte Antigene' (récompensé par le Nobel de 1980) et à ses applications en matière de greffes d'organes (France-transplant). En coopération avec une Association pour la recherche sur le cancer (ARC), Georges Mathé installe l'Institut de Cancérologie et d'Immunogénétique (ICIG) au sein de l'hôpital Paul Brousse de Villejuif. Jean-Paul Lévy crée l'U152 'Immunologie et oncologie des maladies rétrovirales', le noyau d'un futur 'Institut Cochin de génétique moléculaire' (ICGM).
Dans la perspective d'une politique de décentralisation soucieuse de centres d'excellences dédiés à l'immunologie fondamentale, l'Inserm participe à l'installation de grands instituts en province. A Strasbourg, le 'Centre de recherche sur la biochimie de la cellule cancéreuse' (U 44) de Paul Mandel et Pierre Chambon donne naissance à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire  (IGBMC). A Marseille, François Kourilsky et Michel Fougereau créent le Centre d'immunologie de Marseille Luminy (CIML), un campus scientifique destiné à l'étude du système immunitaire, au développement des marqueurs génétiques et au développement des biotechnologies. En 1979, la découverte des premiers anticorps monoclonaux conduit le CIML a créer une filiale, 'Immunotech'. Enfin, l'Inserm s'internationalise. En matière de documentation scientifique, une convention avec la National Library of Medicine américaine ouvre à ses chercheurs l'accès à la base de données Medlinetandis qu'à la suite d'un accord inter-gouvernemental de 1974, l'Inserm devient le partenaire du 'National cancer program' lancé par l'administration Nixon aux Etats-Unis.

 
Les années 1980, l'Inserm comme 'établissement public scientifique et technique' (voir aussi le site officiel de l'Inserm)

Nommé directeur de l'Inserm en 1982, Philippe Lazar organise les 'Assises de la recherche', une réflexion collective par laquelle la communauté scientifique française est conviée à proposer les moyens d'assurer la liberté de la recherche fondamentale dans l'esprit d'un grand service public. Quittant la tutelle du ministère de la Santé pour se rapprocher de celui de la Recherche, l'Inserm devient un établissement public à caractère scientifique et technique (EPST) à l'instar du CNRS. Polytechnicien formé à l'école d'épidémiologie statistique de Daniel Schwartz, Philippe Lazar réorganise l'institut en y introduisant un Conseil de direction scientifique (Codis), tandis que les chercheurs sont dotés d'un statut de fonctionnaires (décret du 28 décembre 1984) lequel profite à un important recrutement de non-médecins, les trois quarts des incrémentations de postes au cours de cette période de croissance spectaculaire. Cette ouverture de l'institut vers la recherche fondamentale le conduit à aborder l'ensemble des sciences de l'homme saisies dans leur sens le plus large, c'est-à-dire des approches les plus réductionnistes (l'homme neuronal) jusqu'aux plus générales (l'homme en société). Nommé président de son conseil scientifique, Jean-Pierre Changeux soutient le développement des neurosciences avec leurs extraordinaires perspectives ouvertes par l'essor des biotechnologies et de l'imagerie fonctionnelle. Par ailleurs, soucieux d'élargir les préoccupations de l'épidémiologie à l'ensemble des problèmes de société, Philippe Lazar demande à la sociologue Claudine Herzlich d'introduire les sciences humaines et sociales à l'Inserm.
Cependant, le choix de son directeur consistant à privilégier la liberté de la recherche au détriment de sa programmation a conduit le ministère de la Recherche et celui de la Santé à intervenir au tournant des années 1990 pour répondre aux évolutions de la conjoncture scientifique. Ainsi, la résurgence des maladies infectieuses, le sida provoqué par un rétrovirus isolé à l'Institut Pasteur, incite le ministère de la Recherche à installer une 'Agence nationale de recherche sur le sida' et celui de la Santé, un 'Institut national de veille sanitaire' (InVS). Dans un autre domaine, bien que certains de ses laboratoires aient participé à l'essor de la génomique médicale, conséquence de ce refus de pilotage de la recherche, en France le programme génome humain est mené dans des organismes extérieurs à l'Inserm (CEPH, Généthon,...).


Les années 1990-2000, le renouveau de la clinique et les sciences du vivant

Les années 1990 marquent le retour vers la recherche clinique, mais dans une perspective que bouleversent le développement des biotechnologies et les avancées de la génétique moléculaire. Ce mouvement trouve son impulsion du côté de la Santé et de la direction de l'Assistance publique parisienne où s'élabore un 'Programme hospitalier pour la recherche clinique'. A l'instigation du cardiologue Pierre Corvol, l'Inserm installe un dispositif de 'Centres d'investigations cliniques' dans des CHU et des Centres hospitaliers régionaux, tandis que le retour des cliniciens à la direction de l'Inserm s'incarne en 1996 avec la nomination de Claude Griscelli, un PU-PH de l'hôpital Necker, puis de Christian Bréchot en 2001. A la suite d'un important effort budgéraire consenti par les pouvoirs publics, permet de regrouper des universités, des CHU et des laboratoires publics ou privés au sein d'Instituts hospitaliers universitaires (IHU) dont le prototype consacré à la génomique médicale, 'Imagine', est installé à l'hôpital Necker. L'une des réussites de cette réorganisation est l'implantation de cellules souches chez des nouveaux-nés victimes d'une déficience gravissime des défenses immunitaires, réalisée en 1999 par Alain Fischer et Marina Cavazzano-Calvo au CHU Necker. En fait, la recherche médicale a profondément changé de nature depuis l'installation de l'Inserm une quarantaine d'années plus tôt. Elle couvre désormais un ensemble qui s'étend des sciences sociale aux investigations les plus pointues de l'imagerie fonctionnelle et de la  génétique moléculaire et ne se distingue plus guère de la recherche biologique de pointe dont elle applique les méthodes, si ce n'est qu'elle doit s'assurer en plus de leur innocuité auprès de malades. Ces derniers sont désormais réunis au sein d'associations devenues des partenaires de plus en plus actifs du système de santé, quand elles ne participent pas directement au soutien de la recherche médicale.
Au début du siècle nouveau, mûs par le souci d'améliorer la place de la recherche médicale française dans la compétition internationale, les pouvoirs publics cherchent à en moderniser le fonctionnement. L'Inserm continue d'osciller entre l'intégration dans le dispositif global de la recherche publique, comme c'est le cas en Allemagne avec l'Institut Max Planck pour la recherche médicale et la préservation d'une identité propre comme celles du Medical Research Council britannique ou des National Institutes of Health américains. Placé à la tête de l'organisme en 2007 à la suite de la démission de Christian Bréchot, André Syrota qui a dirigé les sciences du vivant au Commissariat atomique où il a fortement développé les biotechnologies médicales, propose d'inscrire l'Inserm au sein d'une 'Alliance pour les sciences de la vie et de la santé' (Aviesan) destinée à coordonner l'activité des grands organismes désormais impliqués dans la recherche biomédicale, CEA, CNRS, Inserm, Institut Pasteur, INRIA, CHU, voire partenaires internationaux et industrie pharmaceutique. Pour cela, avec l'assistance de son adjoint Thierry Damerval, dix instituts thématiques (ITMO) sont installés au sein de la nouvelle Alliance : Neurosciences, Cancer, Microbiologie, Circulation et métabolisme, Immunologie, Santé publique, Biotechnologies, Biologie moléculaire et structurale, Biologie cellulaire et développement, Génétique génomique et bioinformatique.