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Arnold Munnich

Arnold Munnich est né le 9 octobre 1949 à Paris. Il a mené ses études secondaires au lycée Claude-Bernard à Paris et ses études universitaires à la faculté de médecine Necker de Paris et à la faculté des sciences de Paris VII.
Interne des hôpitaux de Paris (1975-1982), docteur en médecine (1979).
Chef de clinique à la faculté de médecine de Paris dans le service de Jean Frézal à l’hôpital Necker - Enfants malades (1986-1990).
Docteur es sciences (1988).
Professeur de génétique à l'université Paris V depuis 1989, il est chef du service de génétique de l'hôpital Necker - Enfants malades.
Directeur des unités de recherche Inserm 12 « Handicaps génétiques de l’enfant » (1990-1992), puis 393 « Handicaps génétiques de l'enfant » (1993-2006) et 781 « Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement » (depuis 2006).
Arnold Munnich a été nommé conseiller à la Présidence de la République le 16 mai 2007.

Instances scientifiques
Membre de la commission scientifique spécialisée de l’Inserm « Cancérologie et hématologie moléculaires et cellulaires, biologie moléculaire du gène, génétique et cytogénétique » (1987-1990).

Sociétés savantes - Académies
Correspondant (1996), puis membre de l’Académie des sciences - Institut de France, section de biologie humaine et sciences médicales (2004).
Membre de l'Institut universitaire de France (2003).

Prix - Distinctions
Prix Jean-Hamburger de la Ville de Paris (1994), prix Jean-Pierre Lecocq de l'Académie des sciences-Institut de France (1999), prix Eloi Collery de l'Académie de médecine (1999).
Grand Prix Inserm de la recherche médicale (2000), prix Jean Bernard de la Fondation pour la recherche médicale (2001)

Parcours scientifique et travaux de recherche
Pédiatre et généticien, Arnold Munnich a consacré ses recherches à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques et malformatifs de l'enfant à l’hôpital Necker Enfants-Malades.
C’est en ce lieu que, au lendemain de la guerre, Robert Debré avait confié à son ancien interne Georges Schapira la mission de fonder un laboratoire de recherche sur les maladies pédiatriques. Le noyau fondateur comportait, autour de ce dernier, Fanny Schapira son épouse, Jean-Claude Dreyfus, son alter ego, plus jeune de cinq ans, et Jacques Kruh, plus jeune de dix ans. A la fois médecins et biochimistes, tous avaient compris l’importance de la biologie moléculaire naissante pour la médecine, discipline à l’époque fort peu scientifique.
Dans les années 1960, une orientation vers les maladies génétiques avait été donnée par Maurice Lamy, Jean Frézal et Pierre Maroteaux, qui avaient su rassembler un grand nombre de cohortes de maladies génétiques bien caractérisées et répertoriées.
Successeur de Jean Frézal et Pierre Maroteaux à la tête de l’unité de recherche Inserm 12, en 1990, Arnold Munnich a mis la génétique moléculaire au service de la pédiatrie, conciliant ainsi génétique clinique et génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même lieu, à l’hôpital Necker Enfants-malades : une unité de recherche de l'Inserm consacrée à la localisation et à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et sensoriels de l'enfant ; un service de génétique clinique de l'Assistance publique-hôpitaux de Paris ; une unité de génétique moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et de leurs familles.
Grâce aux progrès de la carte génétique, Arnold Munnich et ses équipes ont pu localiser et/ou identifier près d'une cinquantaine de gènes responsables de maladies. Ainsi l’identification du gène de la maladie de Hirschsprung, du gène de l'achondroplasie, des gènes de l'amyotrophie spinale, de la paraplégie spastique liée au sexe, du syndrome de Holt-Oram, de la maladie des exostoses multiples, de la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment, l’identification des gènes de l'amaurose congénitale de Leber, de la craniosténose de Saethre-Chotzen, de l'incontinentia pigmenti et du syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une série de gènes nucléaires responsables de mitochondriopathies.
Encore plus récemment, Arnold Munnich et ses collègues ont démontré que l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre mitochondriaux par une surcharge en fer et ont proposé un traitement de la myocardiopathie spécifique de cette affection. Cette équipe a également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie mitochondriale curable par les quinones.
Les bénéfices de ces travaux pour les enfants et leurs familles sont considérables. La localisation et/ou l'identification de ces gènes a rendu le conseil génétique possible et permis, chaque année, à 350 couples à risque d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espéraient, dans le cadre des diagnostics prénatal et préimplantatoire pour lesquels l'équipe d'Arnold Munnich est habilitée. Surtout, ces avancées permettent maintenant d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies génétiques, notamment pour l'amyotrophie spinale et l'ataxie de Friedreich.
Depuis 2006, Arnold Munnich dirige l’unité Inserm 781 de génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement, dont les axes de recherche concernent, notamment, l’étude des cellules embryonnaires humaines, la génétique et l’embryologie des malformations congénitales, l’étude des anomalies génétiques de la croissance osseuse, les génodermatoses, la génétique et cytogénétique des retards mentaux, la génétique ophtalmologique, l’étude de la dystrophie myotonique de Steinert.

Inserm actualités n°128, septembre 1994
Unité de recherche Inserm 393 « Handicaps génétiques de l’enfant »
Directeur : Arnold Munnich
Décrire de nouveaux syndromes malformatifs, neurologiques ou métaboliques, démembrer les entités existantes grâce aux progrès de la cartographie génétique et démontrer ainsi la place prépondérante qu'occupe l'hétérogénéité génétique dans les anomalies du développement, localiser, identifier et caractériser les gènes qui en sont responsables, reconnaître et valider les mutations dans ces gènes, élaborer, enfin, des procédures de diagnostic, de prévention prénataux et, bientôt, de traitement de ces affections. Tels sont les objectifs que se fixe l’unité, créée le 1er janvier 1994.
Durant les trois années de transition de l'unité de recherche 12 « « Handicaps génétiques de l’enfant », les conditions nécessaires à la réalisation d'un tel projet ont été réunies : d'abord, rassembler tous les protagonistes de ce projet dans un même lieu, un laboratoire de 370 m² implanté au cœur de l'hôpital des Enfants malades, en partie grâce à l'aide de l'Association française contre les myopathies (AFM) ; ensuite, accroître le potentiel de recherche (six chercheurs Inserm, deux chercheurs CNRS, neuf ingénieurs et administratifs) ; enfin, réunir, dans un véritable centre de génétique, les partenaires naturels : 1) le service de génétique médicale de l'hôpital des Enfants malades (16 consultants, 5 000 consultations annuelles), implanté depuis le 1er octobre 1992 au contact étroit de l’unité de recherche ; 2) la banque d'ADN du centre de génétique, créée grâce à l'aide de la Fondation Paribas qui, d'une capacité de 44 000 prélèvements, accueille des prélèvements d'ADN de toute origine, dès lors que le patient a été examiné par un généticien clinicien qui a porté un diagnostic ou fait un descriptif précis, validant ainsi le matériel stocké ; 3) le fonds documentaire, patrimoine de l'unité de génétique depuis plus de trente ans, et les bases de données informatisées, comme les logiciels d'aide au diagnostic qu'impose l'accroissement rapide des connaissances génétiques (Genome Interactive Database et Genatlas créés par Jean Frézal, Omim, GDB, Gendiag, Possum, London Database, Medline, etc ... ) ; de même, ont été implantés dans l'unité, l'analyse de linkage et les outils statistiques de la cartographie génétique ; 4) un laboratoire hospitalier de transfert aux fins d'applications pratiques et de valorisation de nos recherches, avec un pôle de diagnostic prénatal soutenu par l'Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant, et un pôle postnatal pour le diagnostic moléculaire d'affections génétiques qui sont au centre des préoccupations de recherche de l’unité.
Le projet repose sur les travaux de trois équipes de recherches.
• La première équipe consacre ses travaux à la pathologie moléculaire d'affections héréditaires dont les gènes sont clonés (phénylcétonurie et maladies mitochondriales). Elle réunit le potentiel biochimique et enzymologique de l'unité et constitue, à ce titre, un banc d'essai pour les indispensables études fonctionnelles que requiert la validation des génotypes mutants identifiés. Passionnée par les bases biochimiques et génétiques qui sous-tendent l'hétérogénéité clinique de ces affections, elle consacre ses efforts aux corrélations génotype-phénotype dans la phénylcétonurie, ainsi qu'à la description, au démembrement et à la pathogénie des maladies mitochondriales. A son actif : l'épidémiologie génétique de la phénylcétonurie en Europe de l'Ouest, l'élucidation du syndrome de Pearson, les premiers diagnostics prénataux de maladies mitochondriales et les explorations enzymologique et moléculaire de la chaîne respiratoire mitochondriale et de ses anomalies chez l'enfant (cardiomyopathies, atrophies villositaires, défaillances hépatiques, néphropathies mitochondriales).
• La seconde équipe se consacre aux neurocristopathies, à l'observation des anomalies de la morphogenèse, à la pathologie osseuse constitutionnelle, ainsi qu'au démembrement de syndromes polymalformatifs par les méthodes de la génétique moléculaire et de cartographie primaire. Cette équipe démontre le caractère "fédérateur" d'un projet de recherche sur les malformations, dès lors qu'il conduit à rassembler des généticiens cliniciens experts dans leur domaine, des jeunes pédiatres et des scientifiques d'horizons différents, réunis par un même intérêt pour le décryptage d'anomalies du développement humain précoce. Elle s'est récemment illustrée par la localisation (chromosome 10q), puis l'identification du gène de la maladie de Hirschsprung (l’oncogène Ret), la localisation (chromosome 4p), puis l'identification du gène de l'achondroplasie (le Fibroblast Growth Factor Receptor 3), l'identification d'un gène de paraplégie spastique liée à l’X (SPG2, par mutation de la Proteolipid Protein), la localisation du gène du syndrome de Holt Oram et celle d'un gène responsable d'une forme de maladie exostosante.
• La troisième équipe consacre ses travaux à la cartographie physique et génétique des handicaps neuromusculaires et sensoriels. Forte de trois localisations génétiques majeures dans les trois dernières années (les amyotrophies spinales sur le chromosome 5q, le syndrome de Usher sur le chromosome 14q et la maladie de Stargardt sur le chromosome 1p), ce groupe a recours aux technologies de pointe en matière de cartographie génétique et physique de haute résolution, en vue d'identifier les gènes en cause (clonage de grands fragments d'ADN dans les YACs, construction de banques de cosmides, générations de sondes polymorphes et de microsatellites dans les régions d'intérêt... ) D'étroites collaborations unissent ce groupe au Centre d'études des polymorphismes humains (CEPH) et au Généthon. Cette équipe vient de rapporter les premières délétions du chromosome 5q12-q13 dans les amyotrophies spinales de l'enfant.
En conclusion, l'originalité du projet de l’unité tient à la réunion dans un même lieu, le Centre de génétique médicale, des différentes composantes de la génétique d'aujourd'hui : génétique clinique, biochimie génétique, génétique moléculaire, génétique quantitative, en étroite collaboration avec le laboratoire hospitalier de cytogénétique et dans l'environnement pédiatrique privilégié de l'hôpital des Enfants malades. Cette originalité tient aussi aux possibilités de collaborations qui s'offrent maintenant à nous dans le cadre de la création récente de l'Institut fédératif de recherche des Enfants malades, dirigé par Jean Rey, qui rassemble six unités de recherche Inserm fondatrices : l’unité 30 « Biologie et pathologie de la croissance », dirigée par Raphaël Rappaport, l’unité 132 « Immunopathologie et rhumatologie infantile », dirigée par Alain Fischer, l’unité 192 « Physiopathologie et génétique des néphropathies de l’enfant », dirigée par Marie-Claire Gubler, l’unité 383 « Génétique, chromosome et cancer », dirigée par Claudine Junien, l’unité 393 que je dirige, l'unité CNRS 1335, dirigée par P. Sinet et Pierre Kamoun et une unité associée, l'unité 158 « Savoirs et pratiques dans le champ médical, histoire, sociologie, psychanalyse », dirigée par Patrice Pinell. L'originalité tient encore aux liens qui nous unissent au pôle adulte du campus de l’hôpital Necker et au second institut fédératif de recherches de Necker, dirigé par Jean-François Bach, formant ainsi l'Institut Necker, tant il est vrai que la génétique n'est plus aujourd'hui l'apanage d'une tranche d'âge ni même celle d'une seule spécialité médicale. L'originalité tient, enfin, au souci constant de combiner, dans les objectifs scientifiques comme dans la formation des jeunes généticiens, une approche clinique et une approche moléculaire de la génétique médicale. C'est cette pluralité d'approches qui permettra à l’unité de conserver sa tradition de génétique clinique, tout en dotant celle-ci de l'outil moléculaire nécessaire à la réalisation de son projet.

Sélection de publications
- Lyonnet, S, Bolino A, Pelet A, Abel L, Nihoul-Fekete C, Briard ML, Mok-Siu V, Kaariainen H, Martucciello G, Lerone M, Puliti A, Yin Luo, Weissenbach J, Devoto M, Munnich A, Romeo G. A gene for Hirschsprung disease maps to the proximal long arm of chromosome 10. Nat Genet, 4: 346-50, 1993.
- Edery P, Lyonnet S, Mulligan LM, Pelet A, Dow E, Abel L, Holder S, Nihoul-Fekete C, Ponder BAJ, Munnich A. Mutations of the ret proto-oncogene in Hirschsprung's disease. Nature, 367: 378-80, 1994.
- Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, Pelet A, Rozet JM, Maroteaux P, Le Merrer M, Munnich A. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature, 371: 252-4, 1994.
- Le Merrer M, Rousseau F, Legeai-Mallet L, Landais JC, Pelet A, Bonaventure J, Sanak M, Weissenbach J, Stoll C, Munnich A, Maroteaux P. A gene for achondroplasia-hypochondroplasia maps to chromosome 4p. Nat Genet, 6: 318-21, 1994.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont P, Millasseau P, Reboulet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, Cohen D, Weissenbach J, Munnich A. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science, 264: 1474-7, 1994.
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- Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud D, Millasseau P, Zeviani M, Le Paslier D, Frezal J, Cohen D, Weissenbach J, Munnich A, Melki J. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy determining gene. Cell, 80:155-65, 1995.
- Weil D, Blanchard S, Kaplan J, Guilford P, Gibson F, Walsh J, Mburu P, Varela A, Levilliers J, Weston MD, Kelley PM, Kimberling WJ, Wagenaar M, Levi-Acobas F, Larger-Piet D, Munnich A, Steel KP, Brown SDM, Petit C. Defective myosis VIIA gene responsible for Uscher syndrome Type 1B. Nature, 374: 60-1, 1995.
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- Smahi A, Courtois G, Vabres P, Yamaoka S, Heuertz S, Munnich A, Israel A, Heiss NS, Klauck SM, Kioschis P, Wiemann S, Poutska A, Esposito D, Bardaro T, Gianfrancesco F, Ciccodicola A, d’Urso M, Woffendin H, Jakins T, Donnai D, Stewart H, Kenwrick SJ, Aradhya s, Yamagata T, Levy M, Lewis RA. Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-kappaB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Pigmenti (IP) Consortium. Nature, 405: 466-72, 2000.
- Amiel J, Laudier B, Attie-Bitacht T, Trang H, De Pontual L, Gener B, Trochet D, Etchevers H, Ray P, Simonneau M, Vekemans M, Munnich A, Gaultier C, Lyonnet S. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet, 33: 459,61, 2003.
- Ching YH, Ghosh TK, Cross SJ, Packman EA, Honeyman L, Loughnas S, Robinson TE, Dearlove AM, Ribas G, Bonser AG, Thomas NR, Scotter AJ, Caves LS, Tyrrel GP, Newbury-Ecob RA, Munnich A, Bonnet D, Brook JD. Mutation in myosin heavy chain 6 causes atria septal defect. Nat Genet, 37: 423-8, 2005.
- Munnich A. Advances in genetics: what are the benefits for patients? J Med Genet, 43: 555-6, 2006.

Ouvrage
Munnich A. Glorion C. La rage d’espérer. La génétique au quotidien. Plon, Paris, 1999.