L'an I de la thérapie génétique par Claudine Escoffier Lambiotte

Le Monde, 3 février 1988 (p. 15)

L'an I de la thérapie génétique Pour la première fois au monde, une équipe américaine est prête à pratiquer une thérapeutique par greffe génétique sur des enfants condamnés. Nul ne doute que ce soit l'aube de la médecine moléculaire. French Anderson est pédiatre. Il ne peut supporter l'idée que des enfants souffrent et meurent alors qu'il estime être prêt - scientifiquement prêt - à tenter sur eux, pour la première fois au monde, une thérapeutique génétique. Certes, il ne peut être sûr que le gène qui manque à ces enfants, ce qui les rend vulnérables à toutes les infections et les condamne à survivre dans une bulle ou un scaphandre, que ce gène qu'il veut introduire dans des cellules de la moelle osseuse va fonctionner. Et qu'il dirigera la production de l'enzyme adénosine déaminase (ADA), sans laquelle leur système immunitaire ne peut réagir. Il ne peut en être sûr, mais les travaux du laboratoire d'hématologie moléculaire de Bethesda qu'il dirige le placent dans les quatre ou cinq au monde qui ont poussé le plus loin le champ des prothèses génétiques.

Les "prothèses géniques"

Il sait déjà que son système marche chez la souris. Il se dit convaincu - bien que d'autres soient plus réservés par les résultats qu'il a obtenus chez les singes. Il ne peut certes affirmer que les enfants sur lesquels il veut tenter sa greffe de gène guériront. Mais il sait qu'ils mourront s'il ne le fait pas et il considère que l'incertitude et l'audace ont constitué la trame de toutes les grandes étapes thérapeutiques. Et l'aube de la médecine moléculaire est, sans doute, l'étape majeure de cette fin de siècle, dont la thérapie génétique ne constitue que le premier échelon. Un grand nombre de maladies ou de prédispositions morbides sont dues, en effet, au mauvais fonctionnement d'un ou de plusieurs gènes, qui ne fournissent pas à l'organisme l'équipement métabolique indispensable à son équilibre. La découverte, il y a trente-cinq ans, de la structure du code génétique permettait enfin de comprendre le fonctionnement de ce code. L'avènement, il y a quinze ans, d'une technologie permettant de découper les gènes qui le composent en fragments, et de greffer ces fragments d'une espèce vivante à une autre, ouvrait la voie à ce que d'aucuns nomment les " prothèses géniques ", applicables en premier lieu à ces maladies génétiques, héréditaires ou non, pour lesquelles la médecine d'aujourd'hui ne dispose encore que de palliatifs. De la plus légère (le pied bot, ou le bec de lièvre) à la plus grave, de celles qui sont dues à une erreur dans le développement de l'embryon à celles qui sont transmises de génération en génération, selon les lois de Mendel, les maladies congénitales concernent environ quarante mille nouveau-nés chaque année. Certaines, de plus en plus nombreuses, sont accessibles au dépistage prénatal, ce qui permet aux parents de ne donner le jour qu'à des enfants sains. Pour d'autres, comme la phénylcétonurie ou la déficience thyroidienne, des traitements palliatifs efficaces analogues aux régimes ou à l'insuline des diabétiques ont pu être trouvés. Mais un certain nombre de ces affections, parmi les plus douloureuses et les plus éprouvantes, tant pour les enfants atteints que pour les malheureux parents, se situent encore au-delà des ressources thérapeutiques actuelles. Pour quelques dizaines d'entre elles, parmi les quelque trois mille cinq cents maladies génétiques humaines répertoriées, le gène responsable a pu être identifié, puis cloné (c'est-à-dire extrait, isolé puis conservé au sein d'un colibacille où il a été inséré et dont on peut l'extraire à nouveau à volonté pour l'étudier en détail et connaitre l'enzyme dont il commande la production). Ce fut le cas, très récemment, pour le gène de la myopathie de Duchenne, qui fut, à une vitesse record, identifié, ainsi que la protéine (ou dystrophine) dont il commande la production. C'est le cas également des gènes de la substance fonctionnelle de l'hémoglobine (ou globine), défaillants dans certaines maladies du sang comme la drépanocytose ou la thalassémie, lesquelles constituent un dramatique problème de santé publique dans le pourtour méditerranéen, en Afrique et aux Antilles notamment. Une tentative malheureuse de greffe de ce gène conduite sans autorisation par un biologiste californien, Martin Cline, en 1980, se solda par un échec qui lui coûta sa carrière. En outre, et contrairement à ce que l'on pensait à l'époque, ce n'est pas à ces maladies du sang que sera destinée la première thérapie génétique. En effet, il s'avère que le gène de la globine doit s'exprimer de façon rigoureusement contrôlée et que les modalités de ce contrôle commencent seulement à être accessibles aux recherches grâce à la fabrication d'une souris mutante devenue thalassémique, ce qui permet ainsi et pour la première fois, de disposer d'un modèle animal pour cette maladie qui ne frappe que l'homme.

Les trois premières maladies

En attendant les résultats de ces travaux en cours, c'est donc vers des maladies graves héréditaires causées par le défaut d'un gène unique, fabriquant, sans nécessité d'ajustements délicats, un enzyme bien connu que se tournent les pionniers des thérapies génétiques. Trois d'entre elles sont très directement concernées : la maladie de Lesch-Nyhan, due à une défectuosité du gène qui gouverne la synthèse de l'hypoxanthine-guanine-phos- phoribosyltransférase (HPRT), ce qui se traduit par des troubles nerveux gravissimes et une accumulation mortelle d'acide urique dans les reins; et deux déficits enzymatiques (adénosine déaminase ou ADA et purine nucléoside phos- phorylase ou PNP) se traduisant par une défaillance totale du système immunitaire qui condamne les enfants atteints à vivre dans une bulle stérile ou un scaphandre, à l'abri de toute contamination externe. Certains de ces enfants peuvent être traités, on le sait, par des greffes de moelle osseuse compatible ou de tissus provenant de foetus. Pour d'autres, c'est, au fond de leur bulle, l'attente pitoyable de la mort, ou d'un miracle thérapeutique, celui auquel croit si fermement le Dr French Anderson. Il explique les motifs de cette foi dans un document de 500 pages remis au comité (ou RAC) chargé à l'Institut national de la santé américain de donner son avis (et son autorisation) pour les tentatives de thérapeutique par manipulation des gènes humains. Etrangement, lors du très long débat qui vient de se tenir à Washington au sein du RAC à ce sujet, le chercheur-pédiatre qu'est Anderson s'est heurté non aux représentants de l'éthique ou de la société... mais aux chercheurs tout court, si l'on peut dire, à savoir les biologistes moléculaires qui, eux aussi, travaillent sur les manipulations des gènes mais qui considèrent qu'il est prématuré - et non sans risque - d'appliquer à l'être humain ce que l'on maitrise encore mal chez l'animal. Le gène que l'on veut intégrer dans l'organisme (en l'occurrence celui qui gouverne la production de l'ADA, enzyme indispensable au fonctionnement des défenses naturelles) est inséré dans un rétrovirus qui ne s'en prend jamais à l'homme et provoque des cancers chez la souris. Ce rétrovirus manipulé est ensuite mis au contact, en culture, de cellules extraites par ponction de la moelle osseuse du petit malade. Ce sont ces cellules qui, en une activité continue, donnent naissance à tous les éléments du sang responsables de l'immunité. Lorsqu'elles ont intégré le rétrovirus porteur du gène choisi, on les réinjecte alors au sujet atteint dont elles vont à nouveau coloniser la moelle osseuse. Il ne s'agit donc nullement de toucher au fameux "sanctuaire" évoqué par les Prix Nobel lors de leur récente réunion à l'Elysée, car la modification génétique ainsi tentée ne concerne qu'un tissu et ne peut être transmise par-delà les générations, comme ce serait le cas si l'on s'en prenait aux cellules germinales ou à l'oeuf fécondé.

Les risques et l'audace

Mais l'organisme ne peut bénéficier durablement de la production du fameux enzyme, l'ADA, indispensable à ses défenses, que si les cellules de la moelle osseuse qui contiennent le gène sont bien les cellules souches, mères de toutes les autres (une sur dix mille) et si elles ne sont pas noyées, puis tuées par la masse de leurs voisines. Le biologiste Richard Mulligan (Massachusetts Institute of Technology) est opposé aux essais humains d'Anderson en raison de cet argument, que ce dernier réfute au nom... de Darwin. "Les cellules qui posséderont le gène, et donc l'enzyme vital, estime-t-il, auront un tel avantagesélectif sur les autres qu'elles seules finiront par tout dominer." Or cette thèse ne peut être vérifiée chez les singes, car aucune de leurs cellules ne présente un déficit génétique, et aucune espèce connue ne souffre de la maladie. Et, le Dr Anderson le déplore, toute expérimentation est interdite sur l'embryon humain aux Etats-Unis... Une autre crainte des biologistes est que le gêne ainsi introduit atterrisse de façon malheureuse sur un quelconque chromosome cellulaire, qu'il en détraque le fonctionnement ou même qu'il active un gène causal du cancer (oncogène). Ou encore que le rétrovirus vecteur de ce gène s'échappe des cellules et devienne infectieux... Une telle catastrophe anéantirait pour longtemps tous les espoirs placés dans la thérapie génique, estiment les biologistes, et susciterait dans l'opinion publique et scientifique " un tel ressentiment que nos recherches sombreraient avec lui ". " Et nous serions morts pour dix ans ", dit l'un d'eux. Peut-être, répondent les pédiatres et les parents des enfants concernés, mais tout cela n'est qu'hypothèse " et la souffrance et la mort de ces enfants est, elle, une certitude si l'on attend encore ". Toute l'histoire de la médecine est jalonnée de tentatives thérapeutiques les plus variées, où il a, partout et toujours, fallu peser l'équilibre entre le risque encouru et les bienfaits espérés. Les premières transplantations cardiaques, qui provoquèrent une tempête, ouvraient la voie à une révolution dont on apprécie aujourd'hui les fruits. Et d'innombrables essais thérapeutiques hautement toxiques jalonnent l'histoire du cancer et, plus récemment, du SIDA. Dans un mois, l'équipe de French Anderson présentera, pour approbation définitive, un protocole thérapeutique précis, destiné à des enfants en attente, aux comités du RAC, de la FDA et de l'Institut national de la santé. Est-il un visionnaire, emporté par une foi dont nul ne conteste qu'elle repose sur des compétences de premier ordre, comme le pensent les biologistes, ses concurrents les plus directs dans la course à la médecine moléculaire ? " Un visionnaire, non, dit-il, sûrement pas, mais un pionnier, oui, et, comme tous les pionniers, prêt à assumer les risques et donc l'échec éventuel. " Quant aux représentants de la société, dont l'un, M. Le Roy Walters, spécialiste renommé de bioéthique, préside le comité du RAC qui devra donner son accord, ils estiment qu'ils ne peuvent, dans cette affaire, que s'en remettre aux experts de la thérapie génétique... Et nul ne conteste que French Anderson et ses équipiers figurent parmi les tout premiers d'entre eux...

C. Escoffier Lambiotte (1988)

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