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Neurologie, psychiatrie et neurosciences
Pour citer cet article : J.-F. Picard, http://www.histrecmed.fr/index.php?option=com_content&view=article&id=277&Itemid=186

"La neurobiologie représente la partie la plus passionnante des sciences de la vie, en tous les cas la plus prometteuse" dit Jean-Paul Lévy, l'ancien patron de l'Institut Cochin de biologie moléculaire. "Des trois grandes questions que la biologie a à résoudre, la première : la biologie du développement - c'est-à-dire la manière dont est programmée cette histoire fantastique qui fait que d'une cellule on aboutit à un être pensant - est en train d'être résolue. La seconde est la question fascinante des  origines de la vie. Quant à la troisième, la plus fantastique, c'est : pourquoi est ce que je pense ou, plus précisément, comment est-ce que je pense ?" C'est ainsi qu'en 1983, le directeur de l'Inserm, Philippe Lazar, fait appel au pasteurien Jean-Pierre Changeux pour lui confier la soin de développer les neurosciences. La rencontre de la biologie moléculaire et de la neurologie est l'élément fondateur de cet ensemble de disciplines qui étudie le système nerveux du point de vue de sa structure et de son fonctionnement et qui s'étend de la de la biochimie, à la neurophysiologie et à la psychiatrie comportementale et à leurs implications en santé publique.

Neurologie, psychiatrie et thérapeutique

Dans l’un de ses premiers livres (‘l’histoire de la folie à l’âge classique’, Gallimard, 1976) le philosophe Michel Foucault a montré comment, au tournant du XVIII° et du XIX° siècle, la médicalisation de la folie a coïncidé avec la naissance de la clinique et l’internement asilaire. Dès les années 1850, la médecine a identifié plusieurs maladies mentales et s’opère une scission entre la neurologie et la psychiatrie. Le neurologue s’occupe des maladies causées par les lésions du système nerveux, l’aphasie motrice de Broca, mais aussi la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la chorée de Huntington, etc., tandis que le psychiatrie  s’intéresse aux dérèglements du comportement, comme l'hystérie analysée par Jean-Martin Charcot, les psychasthénies, les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), autrement dit les névroses qui deviendront l'objet de la psychanalyse freudienne.  
L'autre apport de la clinique aux maladies mentales est la neurochirurgie. Au début du XX° siècle en France, Joseph Babinski et ses élèves ouvrent la voie à la chirurgie du cerveau. Au début des années 1920, l'un d'entre eux, Clovis Vincent se rend aux Etats-Unis pour s’informer des méthodes de son célèbre confrère américain, Harvey Cushing, d'où il revient pour installer le Centre neurochirurgical de La Pitié-Salpêtrière et accéder à la première chaire de neurochirurgie ouverte à la Faculté. Aujourd'hui, la version moderne de l'électrochoc, cette pratique utilisée par Vincent pendant la grande guerre pour renvoyer les combattants traumatisés sur le front, s'appelle la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette pratique a été mise au point par le neurochirurgien Alim Louis Benabib de l'unité Inserm  318, 'neurosciences précliniques' à Grenoble et elle est désormais utilisée par Luc Mallet au 'Centre de recherche de l'institut du cerveau et de la moelle épinière' de la Pitié Salpetrière pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Positionnée au millimètre grâce à une stéréotaxie pilotée par scanner, une électrode est implantée dans le noyau sous thalamique impliqué dans la motricité afin de lui délivrer un courant électrique de faible intensité. Utilisée en routine pour les patients atteints de la maladie de Parkinson, la CSP est envisagée pour traiter les cas d'addictions sévères à l’alcool ou à la cocaïne.

La psychiatrie

La clinique a aussi investi dans la psychiatrie : "sans vouloir rechercher la cause des maladies mentales dans la société, comme le fit en son temps, non sans excès l'antipsychiatrie, écrivait le psychiatre Edouard Zarifian (U. de Caen) en 1992, toute maladie mentale se manifeste par une anomalie de la relation d'un individu avec son environnement. Un sujet normal est capable de recevoir et d'interpréter les messages de l'environnement et de s'adapter à la situation ce qui n'est plus le cas chez un malade mental ". Soucieuse de sa légitimité scientifique, la psychiatrie se rapproche des neurosciences. Prenant ses distances avec certaines pratiques aux bases théoriques restées controversées et à l'efficacité souvent contestée, Edouard Zarifian rappelait le rôle de la clinique :"dans la pratique, le regard et l’expérience du clinicien prennent toute leur valeur. Celui-ci fonde son diagnostic sur l’entretien psychiatrique qui permet de recueillir des informations détaillées auprès du patient et de son entourage (famille, école, médecin généraliste), un examen clinique de l’état mental (hallucinations, délires, etc.) et un bilan psychologique à partir notamment des tests neuropsychologiques ou encore des tests de personnalité́ ou de projection." Cette conviction partagée par Stanislas Tomkiewicz (Inserm U 69, 'Hygiène de l'enfance et de l'adolescence inadaptées') a conduit ce pédopsychiatre à préconiser une pratique 'AAA' (attitude authentiquement affective) avec l'enfance inadaptée. Dénonçant le 'biologisme réducteur' où évolue désormais la recherche biomédicale, l'équipe de Tomkiewicz a mené des enquêtes 'Q.I.' sur des enfants adoptés qui prouvent que l'intelligence, loin d'être seulement héréditaire, peut s'améliorer dans un environnement socioculturel favorable. 

Dans l'Inserm des années 1990, soucieux de rendre sa place à la clinique, son directeur Claude Griscelli a mis en place une inter-commission 'Santé mentale et pathologies psychiatriques. Mécanismes biologiques, approches cliniques, facteurs de vulnérabilité et de protection' en vue de rapprocher les neurosciences des psychothérapies comportementales, qui a permis à l'équipe 'Physiopathologie des maladies psychiatriques' (Inserm U 894) de Marie Odile Krebs d'étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires liés à l'usage du cannabis à l'hôpital Saint Anne.
Néanmoins, le débat sur la nature des maladies mentales continue de s'animer à chaque mise à jour du 'Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux' (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) publié depuis 1952 par la Société américaine de psychiatrie. Les psychiatres reprochent au 'DSM' son inflation nosologique. La première édition répertoriait une cinquantaine de maladies, le 'DSM-5' (2013) dix fois plus, ce qui pose évidemment la question de la frontière entre le normal et le pathologique dans une spécialité dont il faut bien reconnaitre le flou des frontières. On lui reproche ainsi de classer au rang des troubles mentaux des réactions que l’on peut considérer comme normales tel le chagrin lié au deuil ou d'inventer certains troubles anxieux pour servir les intérêts de l'industrie pharmaceutique, par exemple en dopant par exemple les ventes de 'ritaline' censée contrôler une soi-disant épidémie d'hyperactivité infantile. En revanche, l'homosexualité, initialement cataloguée comme maladie mentale, a fini par disparaitre de la nomenclature au soulagement des praticiens et de leurs patients.

Neurophysiologie et biochimie

Dans le domaine des maladies mentales, la difficulté est longtemps restée liée à l'impossibilité d'expérimenter sur l’homme. La neurophysiologie a donc commencé à se développer grâce aux modèles animaux dans les laboratoires du CNRS comme celui d'Alfred Fessard, professeur au Collège de France, le pionnier de l'école française de neurophysiologie. Mais la mise au point de l'électro-encéphalographie (EEG) au cours des années 1930 a permis de mesurer l'activité électrique du cerveau humain. A partir des années 1950, l'EEG permet à Henri Gastaut et à son confrère Robert Naquet, d'étudier l'épilepsie, une pathologie provoquée par une hyper-activité électrique du cerveau. Utilisée avec les techniques de l'imagerie fonctionnelle, les EEG ont également permis à Michel Jouvet de mettre en évidence le sommeil paradoxal, caractéristique de l'activité onirique du cerveau durant le sommeil.
Comme souvent dans l'histoire de la médecine, le développement de la pharmacopée s'est opéré de manière empirique en observant l'action de certaines substances analgésiques et anesthésiques chez l'homme. A côté de l'usage de drogues aussi anciennes que la médecine elle-même, l'opium et ses dérivés, la période contemporaine a vu le développement des psychotropes (amphétamine, pervitine) initialement destinés à stimuler l'ardeur des combattants pendant la Seconde Guerre mondiale.
Dans les années 1950, Henri Laborit un chirurgien du Val-de-Grâce découvre les effets anesthésiants de la chlorpromazine, le premier anxiolytique qui inaugure le marché des tranquillisants. D'abord utilisé par Jean Delay, le directeur de l’'Institut de psychologie' de l'hôpital Sainte-Anne' pour calmer ses malades agités. Mais Delay a aussi développé des recherches en psychiatrie expérimentale, développant le concept de maladie psychosomatique. Signe des querelles scientifiques qui animent alors la recherche médicale, les réticences de Delay vis-à-vis des théories freudiennes le firent qualifier de ‘médecin’ par les 'psychologues' et de ‘psychiatre’ par les neurologues. Reste que des historiens voient en Delay le dernier et authentique représentant d'un holisme médicale contesté par le réductionnisme de la biomédecine (cf. George Weisz, Greater than the Parts: Holism in Biomedicine 1920-1950, Oxford U. Press, 1998)

Tranquillisants et santé publique

Dès les années 1960, l'usage des tranquillisants a pris une telle ampleur que leur surconsommation pose un vrai problème de santé publique. Une expertise menée par l'Inserm en 2012 ('Médicaments psychotropes, consommations et pharmacodépendances') pour le compte de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé a récemment pointé l'usage incontrôlé de benzodiazépine et de ses molécules apparentées (Lexomil, Seresta, Temesta, Xanax, etc.). Chaque année un Français sur cinq prend des benzodiazépines pour leurs effets anxiolytique (tranquillisant), hypnotique (somnifère), voire pour leurs vertus relaxantes. Leurs prescriptions se fait à si forte dose afin de s'affranchir de la barrière hémato-encéphalique et et provoque des effets secondaires indésirables, comme des accoutumances qui rendent le sevrage problématique. Une autre enquête menée sur plus de 3000 seniors de plus de 65 ans montre que les benzodiazépines trop largement prescrites augmenteraient de 50% le risque de démence sénile. Hervé Chneiweiss (U. Inserm 752  'Plasticité gliale et tumeurs cérébrales') a étudié certains effets indésirables de ces psychostimulants : "si l'on prend l’exemple du 'modafinil' et du 'méthylphénidate' ces molécules augmentent uniquement la durée d’éveil et la vigilance, mais en aucun cas les capacités intellectuelles (du sujet). Vous travaillerez plus longtemps, mais le résultat de votre labeur n’en sera pas pour autant de meilleure qualité. Si le 'modafinil' qui est prescrit dans le traitement de la narcolepsie et de l’hypersomnie permet de sauter une ou deux nuits, le manque de sommeil entrainé peut déclencher certains troubles psychiatriques, anxiété, paranoïa, trouble schizoïde..." Quant aux dérivés des amphétamines dont le représentant le plus connu est la ritaline déjà citée, prescrite en neuro-pédiatrie elle semble avoir des effets cardiovasculaires néfastes à long terme.

Le plan Alzheimer

Compte tenu du vieillissement général de la population, la maladie d'Alzheimer pose aujourd'hui un problème de santé publique. Sa prévalence augmente fortement avec l’âge pour atteindre 15 % des personnes à 80 ans, les femmes étant plus touchées que les hommes. Il s'agit d'une maladie neurodégénérative du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive des fonctions cognitives, notamment de la mémoire. La découverte de plusieurs gènes de prédispositions prouve une origine partiellement génétique, mais l'épidémiologie recense certains facteurs environnementaux parmi lesquels un faible niveau socioculturel ou la faiblesse de stimulation intellectuelle. En revanche, certaines mesures permettraient d'en ralentir l'évolution comme la consommation régulière de petites quantités de vin rouge et d'aliments antioxydants, comme le suggère une enquête menée par Jean François Dartigues de l'U. 897 Inserm 'Epidémiologie et bio statistique'.  En 2007, le président Nicolas Sarkozy confie la responsabilité d'un plan Alzheimer à l'ancien directeur de l'Institut Pasteur de Lille, Philippe Amouyel, afin développer de nouvelles méthodes diagnostiques via l'usage de bio marqueurs identifiés par génotypage, d'étudier des thérapeutiques non médicamenteuses en recourant à l'usage de nanotechnologies et aussi de piloter des recherches en sciences humaines et sociales destinées à évaluer la prise en charge de cette pathologie dans la société.

Maladies neuro-dégénératives et thérapie génique

Les maladies neurologiques ont donné lieu aux premières tentatives de thérapie  génique, ou thérapie cellulaire. Marc Peschanski (U 421 'neuroplasticité et thérapeutique') a cherché à traiter la chorée de Huntington (la danse de Saint Guy). Si l'organisation générale du cerveau est inscrite dans le génome, la plasticité neuronale (sa capacité naturelle à reconstituer des circuits neuronaux telle qu'étudiée par Jean-Daniel Vincent au CNRS ), la vieillesse et différents facteurs de stress peuvent altérer cette capacité d'auto-réorganisation. Pour compenser cette dégénérescence des neurones dopaminergiques, Marc Peschanski et son équipe ont donc eu l'idée de greffer des cellules souches  chez certains malades. Rendant compte de cette tentative en décembre 2001, 'Inserm-actualité' souligne que "le plus chanceux" des cinq patients traités a pu reprendre ses activités professionnelles. Avec l'installation de l'Institut I-stem au Génopole d'Evry Peschanski et son équipe se sont attaqués à la maladie de Parkinson, mais des polémiques surgies des milieux catholiques conservateurs à propos de l'utilisation de cellules souches issues d'interruptions volontaires de grossesses ont suscité les mesures conservatoires du Comité consultatif national d'éthique (CCNE). Plus récemment, Patrick Aubourg et Nathalie Cartier de hôpital Saint-Vincent de Paul (Inserm U 745) ont entrepris de traiter deux jeunes enfants atteints d'adrénoleucodystrophie, une maladie cérébrale gravissime provoquée par une démyélinisation progressive du système nerveux central. En pratiquant des autogreffes de moelle osseuse sur leurs petits patients, après traitement in vitro des cellules anormales, ils les ont réinjectées en utilisant du HIV comme vecteur, un rétrovirus du sida désactivé dont on connait l'aptitude à s'insérer dans les génomes étrangers. C'est ainsi qu'en 2006, l'Inserm a pu annoncer une première mondiale, une thérapie génique appliquée à une maladie du cerveau.

L'essor des neurosciences

La découverte des neuromédiateurs (ou neurotransmetteurs) et les progrès de l'imagerie fonctionnelle constituent la pierre angulaire des neurosciences. Elements essentiels du fonctionnement du système nerveux central, les neuromédiateurs sont des molécules libérées par les neurones au niveau d'une synapse qui modifient de manière spécifique l'activité de cellules réceptrices, les techniques de l''imagerie fonctionnelle permettant de visualiser ce processus métabolique. Les neurosciences ont pu ainsi alimenter la spéculation sur le concept de conscience humaine. Dans un livre célèbre, véritable bible pour une nouvelle génération de chercheurs ('L'homme neuronal, Fayard, 1983) Jean-Pierre Changeux supputait l’existence d’un lien entre la formation du système nerveux central, les mécanismes de l’évolution et les fonctions supérieures du cerveau : «J'y avançais l'hypothèse que les représentations que forme notre cerveau s’identifient à des états d’activité d’assemblées coopératives de neurones et à l’action sélective de neuromédiateurs comme la dopamine, la sérotonine ou l’acétylcholine. Je l’intégrais au schéma sélectionniste en proposant que l’acquisition de connaissances - en d’autres termes l’inscription neuronale du sens - s’effectue en deux étapes : la genèse de  pré-représentations multiples et transitoires, puis la sélection des représentations du monde extérieur". Changeux a étudié le rôle de l'acétylcholine, un neuromédiateur qui se fixe sur les récepteurs présents à la surface du neurone post synaptique, les canaux ioniques, pour induire des réponses excitatrices ou inhibitrices dans le cerveau, mémoire et apprentissage, et le système nerveux périphérique, activité musculaire et fonctions végétatives. Ainsi, les travaux sur les neuromédiateurs relancent l'antique débat entre les matérialistes et les dualistes : sommes nous uniquement composés de matière ou la conscience exige t-elle un élément immatériel en plus?


Les neuromédiateurs

Bien que très minoritaire, moins de 1% des molécules qui constituent la masse cérébrale, la dopamine, un précurseur de l'adrénaline, joue un rôle essentiel dans le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, le sommeil ou la mémorisation. Au début d'une carrière qui l'a mené de la faculté de Pharmacie au comité de direction de l'Inserm et au Collège de France, Jacques Glowinski a été l'un des pionniers dans l'étude du métabolisme de la dopamine. Lors de ses études de pharmacie dans les années 1950, il rédige un mémoire sur les inhibiteurs de la monoamine oxydase qui lui révèle l’importance de la neuropharmacologie. Après un séjour aux Etats-Unis dans le laboratoire de Julius Axelrod (Nobel 1970), il commence ses recherches à l'Institut Pasteur : "Avec Jean-Paul Aubert, c'est là que j'ai réalisé la première synthèse de dopamine radioactive à partir de tyrosine marquée que j’avais préparée à partir de bactéries. J’ai commencé à injecter ces molécules radio actives directement dans le liquide céphalo-rachidien du rat, selon une technique que j’avais laborieusement mise au point. Et miracle ! Un jour ma dopamine radioactive est entrée dans le tissu cérébral du bestiau et s'est retrouvée métabolisée. Lorsque j’ai vu les autoradiogrammes,  j’ai réalisé que nous avions enfin la technique pour aborder le métabolisme des médiateurs chimiques  dans le cerveau". L’appui de l’Inserm, l’aide de Rhone-Poulenc et de la DGRST lui permettent de monter une laboratoire au Collège de France, véritable école de la neurobiologie en France.
Parmi ses élèves, Yves Agid (U. Inserm 289, 'Mécanismes et conséquences de la mort neuronale') est l'un des fondateurs de l''Institut du Cerveau et de la moelle épinière' à la Pitié-Salpêtrière. Spécialiste reconnu de la maladie de Parkinson, une pathologie caractérisée par la perte progressive des neurones, Agid a découvert que les lésions des circuits dopaminergiques ne se réduisent pas au striatum, mais intéresse aussi d’autres régions du cerveau. Avec son équipe, il a montré que l'apoptose, la mort de cellules nerveuses responsable du Parkinson, peut être compensée par le plasticité neuronale stimulée par certaines molécules comme la  'L-Dopa, un précurseur de la dopamine. Son laboratoire s'est également engagé dans les voies de la génétique moléculaire par l'étude du caractère héréditaire de certaines maladies neurodégénératives. C'est ainsi qu'ont été identifiés plusieurs gènes responsables d'affections dégénératives, les ataxies cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, ou des mutations d'un locus responsables d'une forme précoce de la maladie de Parkinson .
A l''Institut de neurobiologie de la Méditerranée', Yehezkel Ben-Ari a montré qu'une crise d’épilepsie pouvait résulter d’une baisse d’inhibition du GABA (gamma - aminobutyric acid), un neurotransmetteur de la famille du glutamate, inhibiteur du système nerveux central. "Le glutamate, explique t-il, c‘est du GABA doté d’un carboxyde, si l’enzyme qui décarboxyde le glutamate est libérée, les cibles seront inhibées. Le glutamate excite le cerveau et s’il l’excite trop, c’est la crise d’épilepsie. C'est ainsi que l'on a démontré comment l’activation des récepteurs de type kaïnate déclenchait des crises d’épilepsie temporale". Y. Ben-Ari a étudié ensuite l’importance de la relation entre le GABA et l'environnement dans le développement du cerveau lors de la vie intra-utérine, jusqu’à la naissance. Peu avant l’accouchement, les hormones libérées par la mère préparent le fœtus à la naissance en réduisant le chlore intracellulaire, une phénomène qui entraîne une baisse de l’activité neuronale, une sorte d’anesthésie et qui augmente la résistance des neurones aux traumas de l’accouchement. De même, les lésions cérébrales et des épilepsies s’accompagnent d’un retour du cerveau à un stade immature caractérisé par une baisse du GABA selon des processus prometteurs de nouvelles voies thérapeutiques.


L'imagerie médicale 

Les techniques les plus modernes de l'imagerie médicale permettent d'accéder au métabolisme du cerveau (imagerie fonctionnelle), un organe resté jusqu'alors largement inaccessible à l'analyse, pour accéder à ce que les chercheurs qualifient de "corrélats neuronaux de la conscience". L'imagerie par résonance magnétique (IRM) repose sur les propriétés quantiques des noyaux atomiques (spin) soumis à un champ magnétique puissant. Couplée avec des méthodes informatiques de traitement du signal, telles que mises au point à l'hôpital de Rennes (Inserm U 335, Jean-Marie Scarabin), elle fournit des images tridimensionnelles du cerveau. La TEP (ou PET scan positon emission tomography) repose quant à elle sur le principe de la scintigraphie. Elle permet de mesurer l'activité métabolique du cerveau grâce aux émissions de positons provoquées par la désintégration d'un marqueur isotopique biocompatible injecté via le système sanguin. Après traitement informatique, la TEP fourni une image polychrome qui révèle les zones de concentration du traceur, donc les aires cervicales concernées par une activité donnée. Ainsi, grâce aux gamma cameras mises au point par le CEA, l'équipe d'Imagerie fonctionnelle et neurobiologie' du Service hospitalier Joliot-Curie à Orsay a pu étudier les processus de dégénérescence caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. En utilisant des ligands marqués à l'iode 125, une autre équipe, celle de William Rostene (Inserm U 339 à hôpital Saint-Antoine) a pu localiser les cellules dopaminergiques du mésencéphale détruites dans la maladie de Parkinson. Quant à la microscopie bi-photonique développée à l'unité 603 de Serge Charpak, le fils du Nobel 1992 de physique, elle pallie aux limites de résolution de la microscopie électronique en révélant avec une précision de l’ordre du micron le flux sanguin des capillaires du cerveau au cours d’une activation sensorielle.


'Neurospin',
la conscience s'inscrit-elle dans les neurones?

Aboutissement de l'imagerie fonctionnelle, la magnétoencéphalographie (MEG) permet en temps réel le déroulement de l'activité cérébrale. Le développement de cette technologie trouve son origine au 'Neurospin', un ensemble de laboratoires installés par l'Inserm et le Commissariat à l'énergie atomique. Stanislas Dehaene y dirige le laboratoire de 'neuro-imagerie cognitive' où sont menés des travaux à la jonction de la psychologie cognitive et de l’imagerie fonctionnelle. Dans un livre préfacé par Jean-Pierre Changeux (Les neurones de la lecture, Odile Jacob, 2007), Stanislas Dehaene explique comment une véritable science de la lecture a ainsi pu naître à la frontière de la psychologie et de la médecine, "la plupart des chercheurs en sciences sociales adhèrent au modèle implicite de la plasticité du cerveau et du relativisme culturel. Or notre cerveau n’est pas une table rase où s’accumulent des constructions culturelles, c’est un organe fortement structuré qui fait du neuf avec du vieux. Pour apprendre de nouvelles compétences, nous recyclons nos anciens circuits cérébraux de primates dans la mesure où ceux-ci tolèrent un minimum de changement.../ Ce ne sont pas nos gênes qui ont évolué pour nous permettre d’apprendre à lire, c’est l’écriture qui a évolué pour tenir compte de la manière dont notre cerveau fonctionne". La localisation des aires cérébrales activées lors de la lecture a été révélée à la fin des années 1980 grâce à la TEP. Mais c'est la magnétoencéphalographie qui a permis d'approfondir la compréhension de ce processus. "Ainsi, explique l'auteur, selon que l’on entend ou que l’on lit un mot, on a pu vérifier que les voies d’entrée dans le cortex diffèrent et que l’activité converge ensuite vers les mêmes aires du langage .../ Les écritures qui dénotent principalement de mots -  le kanji et les caractères chinois par exemples - conduisent à une activation supérieure des régions impliquées dans la représentation du sens, en particulier la région temporale postérieure gauche). D’autres écritures qui dénotent principalement de sons – écritures alphabétiques, pinyin, kana -, tendent à activer plus directement les régions auditives où sont représentés les sons du langage particulièrement la région temporale supérieure gauche et le gyrus angulaire".  La même équipe a mis en évidence le fait que le calcul mental s’apparente à un déplacement spatial au niveau cérébral. Grace à l'IRM et à des volontaires qui effectuaient des opérations simples, elle a pu montrer en observant les mouvements oculaires que le calcul mental activait des aires cérébrales impliquées dans l’attention spatiale. Dans notre cerveau, il existerait même des neurones des nombres situés dans le cortex préfrontal, spécifiques aux mathématiques et que l’on retrouve également chez certains primates. 
Selon ces récentes avancées de la recherche, l'information sensorielle acquise par le cerveau semble donc traitée en permanence par des ensembles de neurones travaillant en parallèle de manière inconsciente. Pour que l'information accède à la conscience elle-même, il faut non seulement que l'activité neuronale soit suffisante, mais aussi qu'elle bénéficie d'une amplification de la part des réseaux neuronaux. Une activité cohérente s'installe alors entre plusieurs populations de neurones et des connexions à longues distances s'établissent, constituant un espace de travail global où cette information est évaluée et mémorisée pour donner lieu à des actions intentionnelles. Les chercheurs ont pu identifier les cellules impliquées dans cette distribution des tâches, à savoir des neurones pyramidaux du cortex préfrontal qui, dotés d'un corps de forme triangulaire  et de longs axones, sont capable de connecter des zones très éloignées du cerveau. Ainsi, la conscience pourrait s'inscrire dans le fonctionnement du système neuronal.


Neurologie, psychiatrie & neurosciences

Pour citer cet article : J.-F. Picard, http://histrecmed.fr/
Dernière MAJ de ce texte : 06 / 2014

 

"La neurobiologie représente la partie la plus passionnante des sciences de la vie, en tous les cas la plus prometteuse" dit Jean-Paul Lévy, l'ancien patron de l'Institut Cochin de biologie moléculaire. "Des trois grandes questions que la biologie a à résoudre, la première : la biologie du développement - c'est-à-dire la manière dont est programmée cette histoire fantastique qui fait que d'une cellule on aboutit à un être pensant - est en train d'être résolue. La seconde est la question fascinante des  origines de la vie. Quant à la troisième, la plus fantastique, c'est : pourquoi est ce que je pense ou, plus précisément, comment est-ce que je pense ?" C'est ainsi qu'en 1983, Philippe Lazar fait appel au pasteurien Jean-Pierre Changeux pour lui confier la soin de développer les neurosciences. La rencontre de la biologie moléculaire et de la neurologie est l'élément fondateur de cet ensemble de disciplines qui étudie le système nerveux du point de vue de sa structure et de son fonctionnement et qui s'étend de la de la biochimie, à la neurophysiologie et à la psychiatrie comportementale et à leurs implications en santé publique.

La clinique et la folie 

Dans l’un de ses premiers livres (‘l’histoire de la folie à l’âge classique’, Gallimard, 1976) le philosophe Michel Foucault a montré comment, au tournant du XVIII° et du XIX° siècle, la médicalisation de la folie a coïncidé avec la naissance de la clinique et l’internement asilaire. Dès les années 1850, la clinique a identifié plusieurs maladies mentales et s’opère une scission entre la neurologie et la psychiatrie. Le neurologue s’occupe des maladies causées par les lésions du système nerveux, l’aphasie motrice de Broca, mais aussi la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la chorée de Huntington, etc., tandis que le psychiatrie  s’intéresse aux dérèglements du comportement, comme l'hystérie analysée par Jean-Martin Charcot, les psychasthénies, les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), autrement dit les névroses qui deviendront l'objet de la psychanalyse freudienne.  


La neuro-chirurgie

L'autre apport de la clinique aux maladies mentales est la neurochirurgie. Au début du XX° siècle en France, Joseph Babinski et ses élèves ouvrent la voie à la chirurgie du cerveau. Au début des années 1920, l'un d'entre eux, Clovis Vincent se rend aux Etats-Unis pour s’informer des méthodes de son célèbre confrère américain, Harvey Cushing, d'où il revient pour installer le Centre neurochirurgical de La Pitié-Salpêtrière et accéder à la première chaire de neurochirurgie ouverte à la Faculté. Aujourd'hui, la version moderne de l'électrochoc, cette pratique utilisée par Vincent pendant la grande guerre pour renvoyer les combattants traumatisés sur le front, s'appelle la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette pratique a été mise au point par le neurochirurgien Alim Louis Benabib de l'unité Inserm  318, 'neurosciences précliniques' à Grenoble et elle est désormais utilisée par Luc Mallet au 'Centre de recherche de l'institut du cerveau et de la moelle épinière' de la Pitié Salpetrière pour traiter les troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Positionnée au millimètre grâce à une stéréotaxie pilotée par scanner, une électrode est implantée dans le noyau sous thalamique impliqué dans la motricité afin de lui délivrer un courant électrique de faible intensité. Utilisée en routine pour les patients atteints de la maladie de Parkinson, la CSP est envisagée pour traiter les cas d'addictions sévères à l’alcool ou à la cocaïne.

La psychiatrie

La clinique a aussi investi dans la psychiatrie : "sans vouloir rechercher la cause des maladies mentales dans la société, comme le fit en son temps, non sans excès l'antipsychiatrie, écrivait le psychiatre Edouard Zarifian (U. de Caen) en 1992, toute maladie mentale se manifeste par une anomalie de la relation d'un individu avec son environnement. Un sujet normal est capable de recevoir et d'interpréter les messages de l'environnement et de s'adapter à la situation ce qui n'est plus le cas chez un malade mental ". Soucieuse de sa légitimité scientifique, la psychiatrie se rapproche des neurosciences. Prenant ses distances avec certaines pratiques aux bases théoriques restées controversées et à l'efficacité souvent contestée, Edouard Zarifian rappelait le rôle de la clinique :"dans la pratique, le regard et l’expérience du clinicien prennent toute leur valeur. Celui-ci fonde son diagnostic sur l’entretien psychiatrique qui permet de recueillir des informations détaillées auprès du patient et de son entourage (famille, école, médecin généraliste), un examen clinique de l’état mental (hallucinations, délires, etc.) et un bilan psychologique à partir notamment des tests neuropsychologiques ou encore des tests de personnalité́ ou de projection." Cette conviction partagée par Stanislas Tomkiewicz (Inserm U 69, 'Hygiène de l'enfance et de l'adolescence inadaptées') a conduit ce pédopsychiatre à préconiser une pratique 'AAA' (attitude authentiquement affective) avec l'enfance inadaptée. Dénonçant le 'biologisme réducteur' où évolue désormais la recherche biomédicale, l'équipe de Tomkiewicz a mené des enquêtes 'Q.I.' sur des enfants adoptés qui prouvent que l'intelligence, loin d'être seulement héréditaire, peut s'améliorer dans un environnement socioculturel favorable. 

Dans l'Inserm des années 1990, soucieux de rendre sa place à la clinique, son directeur Claude Griscelli a mis en place une inter-commission 'Santé mentale et pathologies psychiatriques. Mécanismes biologiques, approches cliniques, facteurs de vulnérabilité et de protection' en vue de rapprocher les neurosciences des psychothérapies comportementales, qui a permis à l'équipe 'Physiopathologie des maladies psychiatriques' (Inserm U 894) de Marie Odile Krebs d'étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires liés à l'usage du cannabis à l'hôpital Saint Anne.
Néanmoins, le débat sur la nature des maladies mentales continue de s'animer à chaque mise à jour du 'Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux' (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) publié depuis 1952 par la Société américaine de psychiatrie. Les psychiatres reprochent au 'DSM' son inflation nosologique. La première édition répertoriait une cinquantaine de maladies, le 'DSM-5' (2013) dix fois plus, ce qui pose évidemment la question de la frontière entre le normal et le pathologique dans une spécialité dont il faut bien reconnaitre le flou des frontières. On lui reproche ainsi de classer au rang des troubles mentaux des réactions que l’on peut considérer comme normales tel le chagrin lié au deuil ou d'inventer certains troubles anxieux pour servir les intérêts de l'industrie pharmaceutique, par exemple en dopant par exemple les ventes de 'ritaline' censée contrôler une soi-disant épidémie d'hyperactivité infantile. En revanche, l'homosexualité, initialement cataloguée comme maladie mentale, a fini par disparaitre de la nomenclature au soulagement des praticiens et de leurs patients.

Neurophysiologie et biochimie

Dans le domaine des maladies mentales, la difficulté est longtemps restée liée à l'impossibilité d'expérimenter sur l’homme. La neurophysiologie a donc commencé à se développer grâce aux modèles animaux dans les laboratoires du CNRS comme celui d'Alfred Fessard, professeur au Collège de France, le pionnier de l'école française de neurophysiologie. Mais la mise au point de l'électro-encéphalographie (EEG) au cours des années 1930 a permis de mesurer l'activité électrique du cerveau humain. A partir des années 1950, l'EEG permet à Henri Gastaut et à son confrère Robert Naquet, d'étudier l'épilepsie, une pathologie provoquée par une hyper-activité électrique du cerveau. Utilisée avec les techniques de l'imagerie fonctionnelle, les EEG ont également permis à Michel Jouvet de mettre en évidence le sommeil paradoxal, caractéristique de l'activité onirique du cerveau durant le sommeil.
Comme souvent dans l'histoire de la médecine, le développement de la pharmacopée s'est opéré de manière empirique en observant l'action de certaines substances analgésiques et anesthésiques chez l'homme. A côté de l'usage de drogues aussi anciennes que la médecine elle-même, l'opium et ses dérivés, la période contemporaine a vu le développement des psychotropes (amphétamine, pervitine) initialement destinés à stimuler l'ardeur des combattants pendant la Seconde Guerre mondiale.
Dans les années 1950, Henri Laborit un chirurgien du Val-de-Grâce découvre les effets anesthésiants de la chlorpromazine, le premier anxiolytique qui inaugure le marché des tranquillisants. D'abord utilisé par Jean Delay, le directeur de l’'Institut de psychologie' de l'hôpital Sainte-Anne' pour calmer ses malades agités. Mais Delay a aussi développé des recherches en psychiatrie expérimentale, développant le concept de maladie psychosomatique. Signe des querelles scientifiques qui animent alors la recherche médicale, les réticences de Delay vis-à-vis des théories freudiennes le firent qualifier de ‘médecin’ par les 'psychologues' et de ‘psychiatre’ par les neurologues. Reste que des historiens voient en Delay le dernier et authentique représentant d'un holisme médicale contesté par le réductionnisme de la biomédecine (cf. George Weisz, Greater than the Parts: Holism in Biomedicine 1920-1950, Oxford U. Press, 1998)

Tranquillisants et santé publique

Dès les années 1960, l'usage des tranquillisants a pris une telle ampleur que leur surconsommation pose un vrai problème de santé publique. Une expertise menée par l'Inserm en 2012 ('Médicaments psychotropes, consommations et pharmacodépendances') pour le compte de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé a récemment pointé l'usage incontrôlé de benzodiazépine et de ses molécules apparentées (Lexomil, Seresta, Temesta, Xanax, etc.). Chaque année un Français sur cinq prend des benzodiazépines pour leurs effets anxiolytique (tranquillisant), hypnotique (somnifère), voire pour leurs vertus relaxantes. Leurs prescriptions se fait à si forte dose afin de s'affranchir de la barrière hémato-encéphalique et et provoque des effets secondaires indésirables, comme des accoutumances qui rendent le sevrage problématique. Une autre enquête menée sur plus de 3000 seniors de plus de 65 ans montre que les benzodiazépines trop largement prescrites augmenteraient de 50% le risque de démence sénile. Hervé Chneiweiss (U. Inserm 752  'Plasticité gliale et tumeurs cérébrales') a étudié certains effets indésirables de ces psychostimulants : "si l'on prend l’exemple du 'modafinil' et du 'méthylphénidate' ces molécules augmentent uniquement la durée d’éveil et la vigilance, mais en aucun cas les capacités intellectuelles (du sujet). Vous travaillerez plus longtemps, mais le résultat de votre labeur n’en sera pas pour autant de meilleure qualité. Si le 'modafinil' qui est prescrit dans le traitement de la narcolepsie et de l’hypersomnie permet de sauter une ou deux nuits, le manque de sommeil entrainé peut déclencher certains troubles psychiatriques, anxiété, paranoïa, trouble schizoïde..." Quant aux dérivés des amphétamines dont le représentant le plus connu est la ritaline déjà citée, prescrite en neuro-pédiatrie elle semble avoir des effets cardiovasculaires néfastes à long terme.

Le plan Alzheimer

Compte tenu du vieillissement général de la population, la maladie d'Alzheimer pose aujourd'hui un problème de santé publique. Sa prévalence augmente fortement avec l’âge pour atteindre 15 % des personnes à 80 ans, les femmes étant plus touchées que les hommes. Il s'agit d'une maladie neurodégénérative du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive des fonctions cognitives, notamment de la mémoire. La découverte de plusieurs gènes de prédispositions prouve une origine partiellement génétique, mais l'épidémiologie recense certains facteurs environnementaux parmi lesquels un faible niveau socioculturel ou la faiblesse de stimulation intellectuelle. En revanche, certaines mesures permettraient d'en ralentir l'évolution comme la consommation régulière de petites quantités de vin rouge et d'aliments antioxydants, comme le suggère une enquête menée par Jean François Dartigues de l'U. 897 Inserm 'Epidémiologie et bio statistique'.  En 2007, le président Nicolas Sarkozy confie la responsabilité d'un Plan Alzheimer à l'ancien directeur de l'Institut Pasteur de Lille, Philippe Amouyel, afin développer de nouvelles méthodes diagnostiques via l'usage de bio marqueurs identifiés par génotypage, d'étudier des thérapeutiques non médicamenteuses en recourant à l'usage de nanotechnologies et aussi de piloter des recherches en sciences humaines et sociales destinées à évaluer la prise en charge de cette pathologie dans la société.

Maladies neuro-dégénératives et thérapie génique

Les maladies neurologiques ont donné lieu aux premières tentatives de thérapie  génique, ou thérapie cellulaire. Marc Peschanski (U 421 'neuroplasticité et thérapeutique') a cherché à traiter la chorée de Huntington (la danse de Saint Guy). Si l'organisation générale du cerveau est inscrite dans le génome, la plasticité neuronale (sa capacité naturelle à reconstituer des circuits neuronaux telle qu'étudiée par Jean-Daniel Vincent au CNRS ), la vieillesse et différents facteurs de stress peuvent altérer cette capacité d'auto-réorganisation. Pour compenser cette dégénérescence des neurones dopaminergiques, Marc Peschanski et son équipe ont donc eu l'idée de greffer des cellules souches  chez certains malades. Rendant compte de cette tentative en décembre 2001, 'Inserm-actualité' souligne que "le plus chanceux" des cinq patients traités a pu reprendre ses activités professionnelles. Avec l'installation de l'Institut I-stem au Génopole d'Evry Peschanski et son équipe se sont attaqués à la maladie de Parkinson, mais des polémiques surgies des milieux catholiques conservateurs à propos de l'utilisation de cellules souches issues d'interruptions volontaires de grossesses ont suscité les mesures conservatoires du Comité consultatif national d'éthique (CCNE). Plus récemment, Patrick Aubourg et Nathalie Cartier de hôpital Saint-Vincent de Paul (Inserm U 745) ont entrepris de traiter deux jeunes enfants atteints d'adrénoleucodystrophie, une maladie cérébrale gravissime provoquée par une démyélinisation progressive du système nerveux central. En pratiquant des autogreffes de moelle osseuse sur leurs petits patients, après traitement in vitro des cellules anormales, ils les ont réinjectées en utilisant du HIV comme vecteur, un rétrovirus du sida désactivé dont on connait l'aptitude à s'insérer dans les génomes étrangers. C'est ainsi qu'en 2006, l'Inserm a pu annoncer une première mondiale, une thérapie génique appliquée à une maladie du cerveau.

L'essor des neurosciences

La découverte des neuromédiateurs (ou neurotransmetteurs) et les progrès de l'imagerie fonctionnelle constituent la pierre angulaire des neurosciences. Elements essentiels du fonctionnement du système nerveux central, les neuromédiateurs sont des molécules libérées par les neurones au niveau d'une synapse qui modifient de manière spécifique l'activité de cellules réceptrices, les techniques de l''imagerie fonctionnelle permettant de visualiser ce processus métabolique. Les neurosciences ont pu ainsi alimenter la spéculation sur le concept de conscience humaine. Dans un livre célèbre, véritable bible pour une nouvelle génération de chercheurs ('L'homme neuronal, Fayard, 1983) Jean-Pierre Changeux supputait l’existence d’un lien entre la formation du système nerveux central, les mécanismes de l’évolution et les fonctions supérieures du cerveau : «J'y avançais l'hypothèse que les représentations que forme notre cerveau s’identifient à des états d’activité d’assemblées coopératives de neurones et à l’action sélective de neuromédiateurs comme la dopamine, la sérotonine ou l’acétylcholine. Je l’intégrais au schéma sélectionniste en proposant que l’acquisition de connaissances - en d’autres termes l’inscription neuronale du sens - s’effectue en deux étapes : la genèse de  pré-représentations multiples et transitoires, puis la sélection des représentations du monde extérieur". Changeux a étudié le rôle de l'acétylcholine, un neuromédiateur qui se fixe sur les récepteurs présents à la surface du neurone post synaptique, les canaux ioniques, pour induire des réponses excitatrices ou inhibitrices dans le cerveau, mémoire et apprentissage, et le système nerveux périphérique, activité musculaire et fonctions végétatives. Ainsi, les travaux sur les neuromédiateurs relancent l'antique débat entre les matérialistes et les dualistes : sommes nous uniquement composés de matière ou la conscience exige t-elle un élément immatériel en plus?


Les neuromédiateurs

Bien que très minoritaire, moins de 1% des molécules qui constituent la masse cérébrale, la dopamine, un précurseur de l'adrénaline, joue un rôle essentiel dans le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, le sommeil ou la mémorisation. Au début d'une carrière qui l'a mené de la faculté de Pharmacie au comité de direction de l'Inserm et au Collège de France, Jacques Glowinski a été l'un des pionniers dans l'étude du métabolisme de la dopamine. Lors de ses études de pharmacie dans les années 1950, il rédige un mémoire sur les inhibiteurs de la monoamine oxydase qui lui révèle l’importance de la neuropharmacologie. Après un séjour aux Etats-Unis dans le laboratoire de Julius Axelrod (Nobel 1970), il commence ses recherches à l'Institut Pasteur : "Avec Jean-Paul Aubert, c'est là que j'ai réalisé la première synthèse de dopamine radioactive à partir de tyrosine marquée que j’avais préparée à partir de bactéries. J’ai commencé à injecter ces molécules radio actives directement dans le liquide céphalo-rachidien du rat, selon une technique que j’avais laborieusement mise au point. Et miracle ! Un jour ma dopamine radioactive est entrée dans le tissu cérébral du bestiau et s'est retrouvée métabolisée. Lorsque j’ai vu les autoradiogrammes,  j’ai réalisé que nous avions enfin la technique pour aborder le métabolisme des médiateurs chimiques  dans le cerveau". L’appui de l’Inserm, l’aide de Rhone-Poulenc et de la DGRST lui permettent de monter une laboratoire au Collège de France, véritable école de la neurobiologie en France.
Parmi ses élèves, Yves Agid (U. Inserm 289, 'Mécanismes et conséquences de la mort neuronale') est l'un des fondateurs de l''Institut du Cerveau et de la moelle épinière' à la Pitié-Salpêtrière. Spécialiste reconnu de la maladie de Parkinson, une pathologie caractérisée par la perte progressive des neurones, Agid a découvert que les lésions des circuits dopaminergiques ne se réduisent pas au striatum, mais intéresse aussi d’autres régions du cerveau. Avec son équipe, il a montré que l'apoptose, la mort de cellules nerveuses responsable du Parkinson, peut être compensée par le plasticité neuronale stimulée par certaines molécules comme la  'L-Dopa, un précurseur de la dopamine. Son laboratoire s'est également engagé dans les voies de la génétique moléculaire par l'étude du caractère héréditaire de certaines maladies neurodégénératives. C'est ainsi qu'ont été identifiés plusieurs gènes responsables d'affections dégénératives, les ataxies cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, ou des mutations d'un locus responsables d'une forme précoce de la maladie de Parkinson .
A l''Institut de neurobiologie de la Méditerranée', Yehezkel Ben-Ari a montré qu'une crise d’épilepsie pouvait résulter d’une baisse d’inhibition du GABA (gamma - aminobutyric acid), un neurotransmetteur de la famille du glutamate, inhibiteur du système nerveux central. "Le glutamate, explique t-il, c‘est du GABA doté d’un carboxyde, si l’enzyme qui décarboxyde le glutamate est libérée, les cibles seront inhibées. Le glutamate excite le cerveau et s’il l’excite trop, c’est la crise d’épilepsie. C'est ainsi que l'on a démontré comment l’activation des récepteurs de type kaïnate déclenchait des crises d’épilepsie temporale". Y. Ben-Ari a étudié ensuite l’importance de la relation entre le GABA et l'environnement dans le développement du cerveau lors de la vie intra-utérine, jusqu’à la naissance. Peu avant l’accouchement, les hormones libérées par la mère préparent le fœtus à la naissance en réduisant le chlore intracellulaire, une phénomène qui entraîne une baisse de l’activité neuronale, une sorte d’anesthésie et qui augmente la résistance des neurones aux traumas de l’accouchement. De même, les lésions cérébrales et des épilepsies s’accompagnent d’un retour du cerveau à un stade immature caractérisé par une baisse du GABA selon des processus prometteurs de nouvelles voies thérapeutiques.


L'apport de l'imagerie fonctionnelle

Les techniques les plus modernes de l'imagerie médicale permettent d'accéder au métabolisme du cerveau (imagerie fonctionnelle), un organe resté jusqu'alors largement inaccessible à l'analyse, pour accéder à ce que les chercheurs qualifient de "corrélats neuronaux de la conscience". L'imagerie par résonance magnétique (IRM) repose sur les propriétés quantiques des noyaux atomiques (spin) soumis à un champ magnétique puissant. Couplée avec des méthodes informatiques de traitement du signal, telles que mises au point à l'hôpital de Rennes (Inserm U 335, Jean-Marie Scarabin), elle fournit des images tridimensionnelles du cerveau. La TEP (ou PET scan positon emission tomography) repose quant à elle sur le principe de la scintigraphie. Elle permet de mesurer l'activité métabolique du cerveau grâce aux émissions de positons provoquées par la désintégration d'un marqueur isotopique biocompatible injecté via le système sanguin. Après traitement informatique, la TEP fourni une image polychrome qui révèle les zones de concentration du traceur, donc les aires cervicales concernées par une activité donnée. Ainsi, grâce aux gamma cameras mises au point par le CEA, l'équipe d'Imagerie fonctionnelle et neurobiologie' du Service hospitalier Joliot-Curie à Orsay a pu étudier les processus de dégénérescence caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. En utilisant des ligands marqués à l'iode 125, une autre équipe, celle de William Rostene (Inserm U 339 à hôpital Saint-Antoine) a pu localiser les cellules dopaminergiques du mésencéphale détruites dans la maladie de Parkinson. Quant à la microscopie bi-photonique développée à l'unité 603 de Serge Charpak, le fils du Nobel 1992 de physique, elle pallie aux limites de résolution de la microscopie électronique en révélant avec une précision de l’ordre du micron le flux sanguin des capillaires du cerveau au cours d’une activation sensorielle.


'Neurospin',
la conscience s'inscrit-elle dans les neurones?

Aboutissement de l'imagerie fonctionnelle, la magnétoencéphalographie (MEG) permet en temps réel le déroulement de l'activité cérébrale. Le développement de cette technologie trouve son origine au 'Neurospin', un ensemble de laboratoires installés par l'Inserm et le Commissariat à l'énergie atomique. Stanislas Dehaene y dirige le laboratoire de 'neuro-imagerie cognitive' où sont menés des travaux à la jonction de la psychologie cognitive et de l’imagerie fonctionnelle. Dans un livre préfacé par Jean-Pierre Changeux ('Les neurones de la lecture', Odile Jacob, 2007), Stanislas Dehaene explique comment une véritable science de la lecture a ainsi pu naître à la frontière de la psychologie et de la médecine, "la plupart des chercheurs en sciences sociales adhèrent au modèle implicite de la plasticité du cerveau et du relativisme culturel. Or notre cerveau n’est pas une table rase où s’accumulent des constructions culturelles, c’est un organe fortement structuré qui fait du neuf avec du vieux. Pour apprendre de nouvelles compétences, nous recyclons nos anciens circuits cérébraux de primates dans la mesure où ceux-ci tolèrent un minimum de changement.../ Ce ne sont pas nos gênes qui ont évolué pour nous permettre d’apprendre à lire, c’est l’écriture qui a évolué pour tenir compte de la manière dont notre cerveau fonctionne". La localisation des aires cérébrales activées lors de la lecture a été révélée à la fin des années 1980 grâce à la TEP. Mais c'est la magnétoencéphalographie qui a permis d'approfondir la compréhension de ce processus. "Ainsi, explique l'auteur, selon que l’on entend ou que l’on lit un mot, on a pu vérifier que les voies d’entrée dans le cortex diffèrent et que l’activité converge ensuite vers les mêmes aires du langage .../ Les écritures qui dénotent principalement de mots -  le kanji et les caractères chinois par exemples - conduisent à une activation supérieure des régions impliquées dans la représentation du sens, en particulier la région temporale postérieure gauche). D’autres écritures qui dénotent principalement de sons – écritures alphabétiques, pinyin, kana -, tendent à activer plus directement les régions auditives où sont représentés les sons du langage particulièrement la région temporale supérieure gauche et le gyrus angulaire".  La même équipe a mis en évidence le fait que le calcul mental s’apparente à un déplacement spatial au niveau cérébral. Grace à l'IRM et à des volontaires qui effectuaient des opérations simples, elle a pu montrer en observant les mouvements oculaires que le calcul mental activait des aires cérébrales impliquées dans l’attention spatiale. Dans notre cerveau, il existerait même des neurones des nombres situés dans le cortex préfrontal, spécifiques aux mathématiques et que l’on retrouve également chez certains primates. 
Selon ces récentes avancées de la recherche, l'information sensorielle acquise par le cerveau semble donc traitée en permanence par des ensembles de neurones travaillant en parallèle de manière inconsciente. Pour que l'information accède à la conscience elle-même, il faut non seulement que l'activité neuronale soit suffisante, mais aussi qu'elle bénéficie d'une amplification de la part des réseaux neuronaux. Une activité cohérente s'installe alors entre plusieurs populations de neurones et des connexions à longues distances s'établissent, constituant un espace de travail global où cette information est évaluée et mémorisée pour donner lieu à des actions intentionnelles. Les chercheurs ont pu identifier les cellules impliquées dans cette distribution des tâches, à savoir des neurones pyramidaux du cortex préfrontal qui, dotés d'un corps de forme triangulaire  et de longs axones, sont capable de connecter des zones très éloignées du cerveau. Ainsi, la conscience pourrait s'inscrire dans le fonctionnement du système neuronal.

Source : http://fr.wikipedia.org/wiki/Jean-Pierre_Changeux

Jean-Pierre Changeux (né le 6 avril 1936 à Domont) est un neurobiologiste français connu pour sa recherche dans plusieurs domaines de la biologie, de la structure et de la fonction des protéines (en particulier les protéines allostériques), au développement précoce du système nerveux jusqu’aux fonctions cognitives. Bien que célèbre dans les sciences biologiques pour le modèle Monod-Wyman-Changeux, il est aussi reconnu pour l’identification et la purification du récepteur nicotinique de l’acétylcholine et la théorie de l’épigénèse par stabilisation sélective des synapses. Changeux est connu du public non scientifique pour des idées concernant la relation entre l’esprit et le cerveau. Comme il l’écrit dans son livre Matière à pensée, Changeux défend la conception selon laquelle le système nerveux est actif plutôt que réactif et que l’interaction avec l’environnement, au lieu d’être instructive, résulte de la sélection de représentations internes préexistantes. Il est membre de l'Académie des sciences depuis 1986.

Biographie

Changeux entre en 1955 à l’École normale supérieure. Il obtient sa licence en 1957 et son diplôme d’études supérieures en 1958. Il est reçu à l’agrégation de sciences naturelles la même année. Il commence sa carrière scientifique alors qu'il se trouve encore à l’École normale supérieure, lors de stages d’été au laboratoire Arago de Banyuls-sur-Mer, où il identifie une nouvelle espèce de parasite. Il rédige sa thèse à l’Institut Pasteur sous la direction de Jacques Monod et de François Jacob, et obtient son doctorat en 1964. Changeux quitte ensuite la France pour des études post-doctorales d’abord à l’Université de Californie (Berkeley) (1965-1966), puis à l’Université Columbia College of Physicians and Surgeons, New York (1967). Il rentre en France comme sous-directeur de la chaire de biologie moléculaire occupée par Jacques Monod au Collège de France et, en 1972, il est nommé directeur de l’Unité de neurobiologie moléculaire à l’Institut Pasteur, où il devient professeur en 1975. La même année, Changeux est élu professeur au Collège de France, chaire de « communications cellulaires », qu’il occupe jusqu’en 2006.

Il est auteur de plus de 600 articles scientifiques et de plusieurs livres spécialisés ou destinés à un plus large public.


 

Travaux scientifiques

Pendant toute sa carrière scientifique, Changeux a été fidèle à une conception moniste du cerveau de l’Homme alliant niveaux moléculaire, cellulaire et cognitif. Si l’on souhaite trouver un thème unificateur, c’est la conviction que la sélection est à la base de processus vitaux plutôt que l’instruction. Alors que ses lignes de recherche ont débuté comme des approches séparées, elles se sont trouvées réunies au cours des décennies récentes, autour des mécanismes allostériques comme fondement du rôle des récepteurs de neurotransmetteurs dans les fonctions cognitives.

Allostérie

Pendant son travail de thèse, effectué sous la direction de Jacques Monod et de François Jacob, Changeux étudie les propriétés allostériques d’enzymes régulateurs bactériens, dont l’activité est modulée par des signaux chimiques de structure différente de celle de leurs substrats[1],[2],[3]. Son travail conduit au développement du modèle de transition concertée pour les protéines allostériques dit de Monod-Wyman-Changeux[4],[5]. L’idée principale de cette théorie est que : 1) ces protéines peuvent exister sous plusieurs conformations en équilibre thermique et en l’absence de signal régulateur : les effecteurs modifiant l’équilibre entre conformations en stabilisant celle pour laquelle ils montrent l’affinité la plus élevée, 2) toutes les sous-unités d’une protéine multimérique existent dans la même conformation, la transition ayant lieu de manière concertée. Le modèle explique la coopérativité concertée des protéines régulatrices sans changement progressif des paramètres biophysiques. Ce cadre conceptuel est encore utilisé pour expliquer les propriétés coopératives de protéines régulatrices comme l’hémoglobine.

Dans sa thèse de doctorat, Changeux suggère que la reconnaissance et la transmission de signaux par la membrane, en particulier par les membranes synaptiques, pourraient utiliser le même mécanisme que la régulation allostérique des enzymes bactériens. Pendant plus de quarante ans de recherche, Changeux a focalisé sa recherche sur les récepteurs de l’acétylcholine. En 1967, Changeux étend le modèle Monod, Wyman, Changeux à des réseaux bi-dimensionnels de récepteurs[6] (une idée qui sera développée trente ans plus tard par Dennis Bray[7]). Il applique également le modèle aux récepteurs presents dans la membrane post-synaptique de l’organe électrique[8],[9]. Son équipe démontre l’existence de plusieurs états interconvertibles du récepteur nicotinique - de repos, ouvert et désensibilisé - qui présentent des affinités différentes pour les ligands comme l’acétylcholine[10],[11],[12]. Les transitions entre ces états suivent des cinétiques différentes et ces cinétiques ainsi que différences affinité suffisent pour expliquer la forme du potentiel post-synaptique. Un modèle mécaniste plus complet du récepteur nicotinique du muscle strié (ou de l’organe électrique) est publié plus tard en collaboration avec Stuart Edelstein, un autre spécialiste de l’allostérie, qui a travaillé pendant plusieurs décennies sur l’hémoglobine[13].

Structure du récepteur nicotinique

En 1970, Changeux isole le récepteur nicotinique de l’acétylcholine à partir de l’organe électrique d'un gymnote, le premier récepteur pharmacologique membranaire jamais isolé[15] et cela grâce aux propriétés d’une toxine de venin de serpent[16]. L’isolement du même récepteur à partir de l’organe électrique de torpille était rapporté quelques mois plus tard par Ricardo Miledi[17]. L’amélioration des méthodes de purification développées dans le groupe[18] lui permet de proposer que le récepteur est une protéine pentamérique[19], un résultat confirmé par la suite par l’équipe d’ Arthur Karlin[20]. Le groupe de Changeux a été parmi les premiers à élucider la structure primaire des sous-unités du récepteur[21],[22], en parallèle avec le groupe de Shosaku Numa[23] et de Stephen Heinemann[24].

Au cours des années 1980 et 1990, les méthodes de biologie moléculaire qu’il a développées dans son laboratoire lui ont permis de déchiffrer les structures tertiaire et quaternaire de ce récepteur. Il a localisé le canal ionique au niveau du second segment transmembranaire[25], un résultat confirmé plus tard par les groupes de Shosaku Numa[26] et de Ferdinand Hucho[27]. Les déterminants moléculaires de la sélectivité ionique étaient aussi identifiés dans le même segment transmembranaire[28],[29],[30]. La structure du site de liaison de l’acétylcholine et de la nicotine était identifiée comme une niche aromatique située à l’interface entre sous-unités adjacentes dans le domaine extracellulaire[31],[32],[33].

Les recherches de Changeux sur la structure du récepteur nicotinique ont culminé récemment avec la publication de la structure au niveau atomique d’un homologue bactérien du récepteur nicotinique dans la conformation ouverte[34], supportant l’idée d’une ouverture concertée et symétrique du canal ionique.

Stabilisation selective des synapses par l’activité neuronale

En 1973, avec Philippe Courrège et Antoine Danchin, Changeux propose un modèle décrivant comment au cours du développement du système nerveux, l’activité du réseau entraine la stabilisation ou l’élimination des synapses qu’il contient[2] et l’illustre avec des experiences sur la jonction neuromusculaire. Ce modèle est précurseur du “Darwinisme neuronal” qui a été défendu par la suite par Gerald Edelman. Changeux poursuit et illustre cette idée[35]. Pendant les années 1980, il essaie de le documenter soit avec des souris mutantes[36],[37], soit avec des expériences de dénervation[38],[39].

Fonction du récepteur nicotinique

Au cours des années 1990, le groupe de Changeux s’intéresse à la structure du récepteur nicotinique de l’organe électrique du gymnote ou de la torpille et étend ses investigations au rôle physiologique de ce récepteur soit à la jonction neuromusculaire, la synapse reliant les neurones moteurs au muscle squelettique, soit dans le cerveau, notamment en relation avec la dépendance à la nicotine.

Dès les années 1980, le groupe étudie la compartimentalisation d’expression du récepteur dans les cellules musculaires en développement, en relation avec son travail théorique sur l’épigénèse. En particulier, le groupe s’intéresse à l’accumulation du récepteur nicotinique dans la région post-synaptique au cours du développement, concomitante d’un changement d’identité du récepteur. Ils démontrent que l’accumulation résulte : 1. de l’inhibition de la transcription des gènes du récepteur en dehors de la région synaptique par l’activité électrique qui simule l’entrée de calcium et l’activation de PKC[40],[41],[42],[43], et 2. une stimulation de la transcription au niveau de la synapse par le CGRP activant la PKA[44],[45],[46] ou par l’ARIA (héréguline) activant des cascades de tyrosines kinases[47],[48]. Les éléments promoteurs et facteurs de transcription concernés sont identifiés.

Au cours des années 1990, Changeux évolue progressivement de la jonction neuromusculaire aux récepteurs nicotiniques exprimés dans le cerveau. Parmi les résultats obtenus par le groupe, on peut noter la découverte que les récepteurs neuronaux sont perméables au calcium[49] – ce qui explique que l’effet positif des récepteurs nicotiniques sur la libération de nombreux neurotransmetteurs dans le cerveau[50] – mais aussi que le calcium est un effecteur allostérique modulateur de ces récepteurs[51] (ce qui fut également découvert indépendamment par le groupe de John Dani[52]). Le groupe identifie par la suite les sites de liaison allostérique du calcium[53],[14].

Au milieu des années 1990, Changeux a concentré la plupart de ses intérêts sur la fonction du récepteur nicotinique dans les systèmes dopaminergiques mésencéphaliques en utilisant des souris invalidées sélectivement pour différents gènes du récepteur nicotinique. Le groupe a caractérisé les types de sous-unités du récepteur présents dans les neurones dopaminergiques[54],[55],[56] et identifié les récepteurs responsables de la dépendance à la nicotine, qui engagent les sous-unités α4, α6 et β2[57],[58]. Entre 1995 et 1998, son laboratoire a été en partie financé par le Council for Tobacco Research[59], contribuant en particulier à l'élucidation des rôles de la sous-unité β2 dans la mise en place de la dépendance à la nicotine[57].

Modélisation de la cognition

Depuis les années 1990, Changeux a poursuivi son activité de modélisation computationnelle en s’intéressant aux bases neuronales des fonctions cognitives. Cette recherche a été effectuée principalement en collaboration avec Stanislas Dehaene qui dirige maintenant une unité Inserm-CEA de neuroimagerie cognitive. Ils ont modélisé, par exemple, l’acquisition de la reconnaissance des chants d’oiseaux[60] ou le développement des capacités numériques chez l’homme[61]. Plus récemment, Dehaene et Changeux ont développé un modèle d’accès à la conscience basé sur le recrutement au niveau cérébral global de réseaux de neurones avec des axones à longue distance: l’espace de travail neuronal conscient[62],[63]. Des expériences en imagerie cérébrale récentes ont confirmé sa théorie réductionniste : la conscience est bien un épiphénomène neurobiochimique.

Activités non scientifiques

Changeux a été président du Comité consultatif national d'éthique en France, de 1992 à 1998.

Changeux est passionné par l’art et a organisé plusieurs expositions : De Nicolo Dell’Abate à Nicolas Poussin : aux sources du classicisme (Meaux), La lumière au Siècle des Lumières (Nancy), Passions de l’âme (Meaux) et a coorganisé (avec Jean Clair) l’Âme au corps (Paris Grand Palais).

Changeux est membre du conseil scientifique de l’Agence Internationale des Musées, France Muséums, depuis 2007.

Jean-Pierre Changeux est président depuis 1988 de la Commission interministérielle d'agrément pour la conservation du patrimoine artistique national, dite Commission des dations, qui examine l'acceptation des œuvres d'art proposées à l'État français en paiement de droits de succession. Il a lui-même donné des œuvres d'art à l'État dans ce cadre[64].

Il fut membre du conseil d'administration du Centre Royaumont pour une Science de l’Homme.


 

Prix et Honneurs

    * 1977 - Prix Alexandre-Joannidès de l'Académie des sciences

    * 1978 - Prix Gairdner

    * 1982 - Wolf Foundation Prize in Medicine

    * 1982 - Prix Richard-Lounsbery de l'Académie des sciences

    * 1983 - Prix littéraire Broquette-Gonin de l'Académie française pour l'Homme neuronal

    * 1985 - prix Céline

    * 1985 - Ciba Geigy Drew Award in Biomedical Research

    * 1986 - Prix F.-O- Schmitt du Neurosciences Research Institute

    * 1988 - Prix Rita-Levi-Montalcini de la fondation Fidia

    * 1990 - Prix Bristol-Myers-Squibb du Neurosciences Research Institute

    * 1991 - Medaille Carl-Gustav-Bernhard de l'Académie des sciences suédoise

    * 1992 - Science for Art, Prix d'honneur LVMH

    * 1992 - International Prize Amedeo e Frances Herlitzka for Physiological Sciences

    * 1992 - Médaille d'or du CNRS

    * 1993 - Prix Louis-Jeantet de médecine

    * 1993 - Thudichum medal, Biochemical Society

    * 1994 - Goodman and Gilman Award in drug receptor pharmacology

    * 1994 - Camillo Golgi medal, Accademia Nazionale dei Lincei

    * 1994 - Sir Hans Krebs medal, FEBS

    * 1996 - Médaille Max-Delbrück en Molecular Medicine

    * 1997 - Grand Prix de la Fondation pour la recherche médicale, Paris

    * 1997 - Prix Jean-Louis Signoret, en neuropsychologie, Fondation Ipsen

    * 1998 - Prix Emanuel Merck en Chimie, Darmstadt

    * 1999 - Medaille Linus Pauling, Stanford, USA

    * 1999 - Prix Eli Lilly, en Neuroscience préclinique, Collège européen de Neuropsychopharmacologie, Londres

    * 2000 - Langley Award for basic research on nicotine and tobacco, Washington

    * 2001 - Prix Balzan pour les neurosciences cognitives

    * 2002 - American Philosophical Society’s Karl Spencer Lashley Award in neuroscience

    * 2005 - Lewis Thomas Prize for Writing about Science Rockefeller University, New-York

    * 2006 - Dart/NYU Biotechnology Award in Basic Biotechnology, New-York

    * 2006 - Award of the Biotechnology Study Center de la New York University School of Medicine, avec Eric R. Kandel (Prix Nobel de physiologie ou médecine en 2000), et Charles Weissmann

    * 2006 - Golden Eurydice Award from International Forum of Biophilosophy, Bruxelles

    * 2005 - Rockefeller University's science writing prize

    * 2007 - National Academy of Sciences Award in the Neurosciences

    * 2008 - Neuronal plasticity prize, IPSEN Foundation

    * 2008 - CINP Pioneer Award


 

Académies et diplômes honorifiques

    * Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (pharmacologie), 1974

    * Académie de médecine de Turin, 1976

    * National Academy of Sciences, Washington (États-Unis) (foreign associate), 1983

    * Académie royale des sciences de Suède, Stockholm, (Suède) (membre étranger), 1985

    * Académie des sciences, Paris, 1988

    * Académie royale de médecine de Belgique (Bruxelles) (membre étranger honoraire), 1988

    * Academia Europaea (membre fondateur), 1988

    * American Academy of Arts and Sciences, Boston, (États-Unis) (membre étranger), 1994

    * Romanian Academy of Medical Sciences, Bucarest (membre étranger), 1996

    * Institute of Medicine of the National Academies, Washington, (États-Unis) (membre étranger associé), 2000

    * Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venezia (Italie), 2001

    * Hungarian Academy of Sciences, Budapest (membre étranger associé), 2004

    * European Academy of Sciences, Bruxelles (membre), 2004

    * Académie royale de Belgique, Bruxelles (membre), 2010[65].

    * Docteur honoris causa de :

          o Université de Turin, Italie, 1989

          o Université de Dundee, Écosse, 1992

          o Université de Genève, Suisse, 1994

          o Université de Stockholm, Suède, 1994

          o Université de Liège, Belgique, 1996

          o École polytechnique fédérale de Lausanne, Suisse, 1996

          o Université de Californie du Sud, Los Angeles, USA, 1997

          o Université de Bath, Royaume-Uni, 1997

          o Université de Montréal, Canada, 2000

          o Université hébraïque de Jérusalem, Israël, 2004

          o Université d'État de l'Ohio, Colombus, États-Unis, 2007

    * Membre honoraire du Neurosciences Research Program, MIT et Université Rockefeller (États-Unis), depuis 1984

    * Membre honoraire de la Japanese Biochemical Society, Sendai, Japon, 1985

    * Membre honoraire de l'American Neurology Association, 1988

    * Membre honoraire de University College de Londres, Londres, 1990

    * Membre honoraire à titre étranger de la Société belge de neurologie, Bruxelles, 1991

    * Membre de l'Organisation européenne de biologie moléculaire


 

Distinctions

    * Grand-croix de l’Ordre de la Légion d'honneur, 2010[66]

    * Grand-croix de l'Ordre national du Mérite, 1995

    * Commandeur de l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994


 

Articles scientifiques majeurs

    * Monod J, Wyman J, Changeux JP (1965). On the nature of allosteric transitions: a plausible model. Journal of Molecular Biology 12: 88-118. Article classique où Jacques Monod, Jeffries Wyman et Jean-Pierre Changeux présentent le MWC model, qui explique les propriétés de coopérativité que l'on trouve dans les protéines allosterie, comme l'hémoglobine.

    * Changeux JP, Kasai M, Lee CY (1970). Use of a snake venom toxin to characterize cholinergic receptor protein. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 67: 1241-1247 (première purification d'un récepteur de neurotransmetteur)

    * Changeux JP, Courrege P, Danchin A (1973). Theory of epigenesis of neuronal networks by selective stabilization of synapses. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 70: 2974-2978.

    * Giraudat J, Dennis M, Heidmann T, Chang JY, Changeux JP (1986). Structure of the high affinity site for noncompetitive blockers of the acetylcholine receptor: serine-262 of the delta subunit is labeled by [3H]-chlorpromazine. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 83: 2719-2723.

Livres par Jean-Pierre Changeux

Neurosciences

    * Changeux, Jean-Pierre. Le cerveau et l'art. De Vive Voix, Paris (2010)

    * Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien : Une nouvelle approche neuronale. ed. Odile Jacob, Paris

    * Changeux, Jean-Pierre ; Stuart Edelstein. (2004) Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Molecular Biology to Cognition. Odile Jacob, New York

    * Gènes et culture, collectif sous la direction de Jean-Pierre Changeux, Odile Jacob, Paris, 2003

    * La Vérité dans les sciences, collectif sous la direction de Jean-Pierre Changeux, Odile Jacob, Paris, 2003

    * Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'Homme de vérité. Odile Jacob, Paris (2004 The physiology of truth)

    * Changeux, Jean-Pierre ; Paul Ricœur. (1998) Ce qui nous fait penser. Odile Jacob, Paris (2002 What Makes Us Think. À Neuroscientist and a Philosopher Argue About Ethics, Human Nature, and the Brain [63][64])

    * Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir. Odile Jacob, Paris

    * Changeux, Jean-Pierre ; Alain Connes. (1989) Matière à pensée. Odile Jacob, Paris (1995 Conversations on Mind, Matter and Mathematics)

    * Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'Homme neuronal. Fayard Paris (1985 Neuronal Man: The Biology of Mind)

Éthique

    * Une même éthique pour tous, collectif sous la direction de Jean-Pierre Changeux, Odile Jacob, Paris, 1997

    * Fondements naturels de l'éthique, Odile Jacob, Paris, 1993

Arts

    * La Lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui, collectif sous la direction de Jean-Pierre Changeux, Odile Jacob, Paris, 2005

    * Les passions de l'âme, Odile Jacob, Paris, 2006

    * Article paru dans Art Aujourd’hui : Changeux et l'art


 

Notes et références

   1. ↑ Changeux J.-P. (1961). The feedback control mechanism of biosynthetic L-threonine deaminase by L-isoleucine. Cold Spring Harbor. Symp. Quant. Biol. 26: 313-318.

   2. ↑ a et b Changeux J.-P. (1963). Allosteric Interactions on biosynthetic L-theonine deaminase from E. coli K12. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 28: 497-504

   3. ↑ Monod J., Changeux J.-P., and Jacob. F. (1963). Allosteric proteins and cellular control systems. J. Mol. Biol. 6: 306-329

   4. ↑ Monod J., Wyman J., and Changeux J.-P. (1965). On the nature of allosteric transitions: a plausible model. J. Mol. Biol. 12: 88-118.

   5. ↑ Rubin M.M., Changeux J.-P. (1966). On the nature of allosteric transitions ; implications of non exclusive ligand binding. J. Mol. Biol. 21: 265-274.

   6. ↑ Changeux J.-P., Thiéry J.-P., Tung Y., and Kittel C. (1967). On the cooperativity of biological membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 57, 335-341.

   7. ↑ Bray D, Levin MD, Morton-Firth CJ (1998) Receptor clustering as a cellular mechanism to control sensitivity. Nature, 393: 85-88.

   8. ↑ Changeux J.-P., Podleski T.R. (1968). On the excitability and cooperativity of electroplax membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 59:944-950

   9. ↑ Cartaud J., Benedetti E.L., Cohen J.B., Meunier J.C., Changeux J.-P. (1973) Presence of a lattice structure in membrane fragments rich in nicotinic receptor protein from the electric organ of Torpedo marmorata. FEBS Lett. 33: 109-113.

  10. ↑ Weber M., David-Pfeuty M.T., Changeux J.-P. (1975). Regulation of binding properties of the nicotinic receptor protein by cholinergic ligands in membrane fragments from Torpedo marmorata. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72: 3443-3447.

  11. ↑ Sugiyama H., Changeux J.-P. (1975). Interconversion between different states of affinity for acetylcholine of the cholinergic receptor protein from Torpedo marmorata. Eur. J. Biochem. 55: 505-515.

  12. ↑ Heidmann T., Changeux J.-P. (1979). Fast kinetic studies on the interaction of a fluorescent agonist with the membrane-bound acetylcholine receptor from T. marmorata. Eur. J. Biochem. 94: 255-279.

  13. ↑ Edelstein S., Schaad O., Henry E., Bertrand D. Changeux J.-P. (1996). A kinetic mechanism for nicotinic acetylcholine receptors based on multiple allosteric transitions. Biol. Cybern. 75: 361-379

  14. ↑ a et b Le Novère N., Grutter T., Changeux J.-P. (2002). Models of the extracellular domain of the nicotinic receptors and of agonist and Ca++ binding sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 3210-3215.

  15. ↑ Changeux J.-P., Kasai M., Huchet M., Meunier J.-C. (1970). Extraction à partir du tissu électrique de gymnote d'une protéine présentant plusieurs propriétés caractéristiques du récepteur physiologique de l'acétylcholine. C. R. Acad. Sci. 270D: 2864-2867.

  16. ↑ Changeux J.-P., Kasai M., and Lee C.Y. (1970). The use of a snake venom toxin to characterize the cholinergic receptor protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 67: 1241–1247.

  17. ↑ Miledi R., Molinoff P., Potter L.T. (1971). Isolation of the cholinergic receptor protein of Torpedo electric tissue. Nature 229:554-557.

  18. ↑ Olsen R., Meunier J.C., Changeux J.-P. (1972). Progress in purification of the cholinergic receptor protein from Electrophorus electricus by affinity chromatography. FEBS Lett. 28., 96-100.

  19. ↑ Hucho F., Changeux J.-P. (1973). Molecular weight and quaternary structure of the cholinergic receptor protein extracted by detergents from Electrophorus electricus electric tissue. FEBS Lett. 38: 11-15

  20. ↑ Weill C.L., McNamee M.G., Karlin A. (1974) Affinity-labeling of purified acetylcholine receptor from Torpedo Californica. Biochemical and Biophysical Research Communications 61: 997-1003.

  21. ↑ Devillers-Thiéry A., Changeux J.-P., Paroutaud P., and Strosberg A.D. (1979). The amino-terminal sequence of the 40.000 molecular weight subunit of the acetylcholine receptor protein from Torpedo marmorata. FEBS Lett. 104: 99-105.

  22. ↑ Devillers-Thiéry A., Giraudat J., Bentaboulet M., Changeux J.-P. (1983). Complete mRNA coding sequence of the acetylcholine binding alpha subunit of Torpedo marmorata acetylcholine receptor: a model for the transmembrane organization of the polypeptide chain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2067-2071.

  23. ↑ Noda M., Takahashi H., Tanabe T., Toyosato M., Furutani Y., Hirose T., Asai M., Inayama S., Miyata T., Numa S. (1982) Primary structure of alpha-subunit precursor of Torpedo californica acetylcholine receptor deduced from cDNA sequence. Nature 299:793-797.

  24. ↑ Ballivet M., Patrick J., Lee J., Heinemann S. (1982) Molecular cloning of cDNA coding for the gamma subunit of Torpedo acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 79:4466-4470.

  25. ↑ Giraudat J., Dennis M., Heidmann T., Chang J.Y., Changeux J.-P. (1986). Structure of the high affinity site for noncompetitive blockers of the acetylcholine receptor: serine-262 of the delta subunit is labeled by [3H]-chlorpromazine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 2719-2723.

  26. ↑ Imoto K., Methfessel C., Sakmann B., Mishina M., Mori Y., Konno T., Fukuda K., Kurasaki M., Bujo H., Fujita Y., Shosaku N. (1986). Location of a delta-subunit region determining ion transport through the acetylcholine receptor channel. Nature. 1986 Dec 18-31;324(6098):670-4.

  27. ↑ Hucho F., Oberthür W., Lottspeich F. (1986) The ion channel of the nicotinic acetylcholine receptor is formed by the homologous helices M II of the receptor subunits. FEBS Lett.205: 137-142.

  28. ↑ Galzi J.-L., Devillers-Thiery A., Hussy N., Bertrand S., Changeux J.-P., Bertrand D. (1992). Mutations in the ion channel domain of a neuronal nicotinic receptor convert ion selectivity from cationic to anionic. Nature 359: 500-505.

  29. ↑ Bertrand D., Galzi J.-L., Devillers-Thiéry A., Bertrand S., Changeux J.-P. (1993). Mutations at two distinct sites within the channel domain M2 alter calcium permeability of neuronal alpha7 nicotinic receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90: 6971-6975.

  30. ↑ Corringer P.-J., Bertrand S., Galzi J.-L., Devillers-Thiéry A., Changeux J.-P., Bertrand D. (1999). Mutational Analysis of the Charge Selectivity Filter of the a7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. Neuron 22: 831-843.

  31. ↑ Dennis M., Giraudat J., Kotzyba-Hibert F., Goeldner M., Hirth C., Chang J.Y., Lazure C., Chrétien M., Changeux J.-P. (1988). Amino acids of the Torpedo marmorata acetylcholine receptor subunit labeled by a photoaffinity ligand for the acetylcholine binding site. Biochemistry 27: 2346-2357.

  32. ↑ Galzi J.-L., Revah F., Black D., Goeldner M., Hirth C., Changeux J.-P. (1990). Identification of a novel amino acid a-Tyr 93 within the active site of the acetylcholine receptor by photoaffinity labeling: additional evidence for a three-loop model of the acetylcholine binding site. J. Biol. Chem. 265: 10430-10437.

  33. ↑ Galzi J.-L., Bertrand D., Devillers-Thiéry A., Revah F., Bertrand S., Changeux J.-P. (1991). Functional significance of aromatic amino acids from three peptide loops of the alpha 7 neuronal nicotinic receptor site investigated by site-directed mutagenesis. FEBS Lett. 294: 198-202.

  34. ↑ Bocquet N., Nury H., Baaden M., Le Poupon C., Changeux J.-P., Delarue M., Corringer P.-J. (2008) X-ray structure of a pentameric ligand-gated ion channel in an apparently open conformation. Nature. Nov 5

  35. ↑ Changeux J.-P., Danchin, A. (1976). Selective stabilization of developing synapses as a mechanism for the specificication of neuronal networks. Nature 264: 705-712.

  36. ↑ Sotelo C., Changeux J.-P. (1974). Transsynaptic degeneration 'en cascade' in the cerebellar cortex of staggerer mutant mice. Brain Res. 67: 519-526.

  37. ↑ Mariani J., Crepel F., Mikoshiba K., Changeux J.-P. (1977). Anatomical, physiological and biochemical studies of the cerebellum from reeler mutant mouse. Phyl. Trans. Royal Soc. B 281: 1-28

  38. ↑ Benoit P, Changeux J.P. (1975) Consequences of tenotomy on the evolution of multiinnervation in developing rat soleus muscle. Brain Res.99:354-8

  39. ↑ Henderson CE, Huchet M, Changeux JP. Denervation increases a neurite-promoting activity in extracts of skeletal muscle. Nature. 1983 Apr 14;302(5909):609-11.

  40. ↑ Betz H., Changeux J.-P. (1979). Regulation of muscle acetylcholine receptor synthesis in vitro by cyclic nucleotide derivatives. Nature 278: 749-752.

  41. ↑ Klarsfeld A., Changeux J.-P. (1985). Activity regulates the level of acetylcholine receptor alpha-subunit mRNA in cultured chick myotubes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 4558-4562.

  42. ↑ Klarsfeld A., Laufer R., Fontaine B., Devillers-Thiéry A., Dubreuil C., Changeux J.-P. (1989). Regulation of muscle AChR alpha-subunit gene expression by electrical activity : involvement of protein kinase C and Ca++. Neuron 2: 1229-1236.

  43. ↑ Piette J., Bessereau J.-L., Huchet M., Changeux J.-P. (1990). Two adjacent MyoD1-binding sites regulate the expression of the acetylcholine receptor delta-subunit gene. Nature 345: 353-355.

  44. ↑ Fontaine B., Klarsfeld A., Hokfelt T., Changeux J.-P. (1986). Calcitonin gene-related peptide, a peptide present in spinal cord motoneurons, increases the number of acetylcholine receptors in primary cultures of chick embryo myotubes. Neurosci. Lett. 71: 59-65.

  45. ↑ Fontaine B., Klarsfeld A., Changeux J.-P. (1987). Calcitonin-gene related peptide and muscle activity regulate acetylcholine receptor alpha-subunit mRNA levels by distinct intracellular pathways. J. Cell Biol. 105: 1337-1342.

  46. ↑ Laufer R., and Changeux J.-P. (1987). Calcitonin gene-related peptide elevates cyclic AMP levels in chick skeletal muscle : possible neurotrophic role for a coexisting neuronal messenger. EMBO J. 6: 901-906.

  47. ↑ Altiok N., Bessereau J.-L., Changeux J.-P. (1995). ErB3 and ErbB2/neu mediate the effect of heregulin on acetylcholine receptor gene expression in muscle : differential expression at the endplate. EMBO J. 14: 4258-4266.

  48. ↑ Schaeffer L., Duclert N., Huchet-Dymanus M., Changeux J.-P. (1998). Implication of a multisubunit Ets related transcription factor in synaptic expression of the nicotinic acetylcholine receptor. EMBO J., 17: 3078-3090.

  49. ↑ Mulle C., Choquet D., Korn H., Changeux J.-P. (1992). Calcium influx through nicotinic receptor in rat central neurons : Its relevance to cellular regulation. Neuron 8: 135-143.

  50. ↑ Léna C, Changeux, JP (1997). Role of Ca2+ ions in nicotinic facilitation of GABA release in mouse thalamus. J Neurosci 17: 576-585.

  51. ↑ Mulle C., Léna C., Changeux J.-P. (1992). Potentiation of nicotinic receptor response by external calcium in rat central neurons. Neuron 8: 937-945.

  52. ↑ Vernino S, Amador M, Leutje CW, Patrick J, and Dani JA (1992) Calcium modulation and high calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuron 8: 127-134

  53. ↑ Galzi J.-L., Bertrand S., Corringer P.-J., Changeux J.-P., Bertrand D. (1996). Identification of calcium binding sites that regulate potentiation of a neuronal nicotinic acetylcholine receptor. EMBO J. 15: 5824-5832.

  54. ↑ Le Novère N., Zoli M., Changeux J.-P. (1996). Neuronal nicotinic receptor a6 subunit mRNA is selectively concentrated in catecholaminergic nuclei of the rat brain. Eur J Neurosci 8: 2428-2439

  55. ↑ Klink R., de Kerchove d'Exaerde A., Zoli M., Changeux J.-P. (2001). Molecular and Physiological Diversity of Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Midbrain Dopaminergic Nuclei. J. Neurosci. 21: 1452-1463.

  56. ↑ Champtiaux N, Gotti C, Cordero-Erausquin M, David DJ, Przybylski C, Lena C, Clementi F, Moretti M, Rossi FM, Le Novere N, McIntosh JM, Gardier AM, Changeux JP (2003) Subunit composition of functional nicotinic receptors in dopaminergic neurons investigated with knock-out mice. J Neurosci., 2003 Aug 27;23(21):7820-9.

  57. ↑ a et b Picciotto M.R., Zoli M., Rimondini R., Léna C., Marubio L., Merlo Pich E., Fuxe K., Changeux J.-P. (1998). Acetylcholine receptors containing the b2-subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature 391: 173-177 (1998).

  58. ↑ Maskos U., Molles B.E, Pons S., Besson M., Guiard B.P., Guilloux J.P., Evrard A., Cazala P., Cormier A., Mameli-Engvall M., Dufour N., Cloz-Tayarani I., Bemelmans A.-P., Mallet J., Gardier A.M., David V., Faure P., Granon S. and Changeux J.-P. (2005) Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotinic receptors. Nature 436: 103-107

  59. ↑ David Leloup et Stéphane Foucart, « Comment le lobby du tabac a subventionné des labos français » [archive], sur lemonde.fr,‎ 1 juin 2012

  60. ↑ Dehaene S., Changeux J.-P., Nadal J.P. (1987). Neural networks that learn temporal sequences by selection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 2727-2731.

  61. ↑ Dehaene S., Changeux J.-P. (1993). Development of elementary numerical abilities : a neuronal model. J. Cognitive Neurosci 5: 390-407.

  62. ↑ Dehaene S., Kerszberg M., Changeux J.-P. (1998). A neuronal model of a global workspace in effortful cognitive tasks. Proc Natl Acad Sci USA 95: 14529-14534.

  63. ↑ Dehaene S., Sergent C., Changeux J.-P. (2003) A neuronal network model linking subjective reports and objective physiological data during conscious perception. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 8520-8525.

  64. ↑ Jean-Pierre Changeux, mécène de la peinture française, http://www.canalacademie.com/Les-passions-de-l-ame.html [archive]

  65. ↑ Écouter le discours de réception à l'Académie royale de Belgique, prononcé le 29 mai 2010 [archive]

  66. ↑ Décret du 31 décembre 2010 portant élévation aux dignités de grand'croix et de grand officier [archive] du JORF n° 0001 du 1er janvier 2011, page 8, texte n° 1

Colloque national sur la recherche et la technologie. Contribution du Conseil scientifique de l'INSERM

11-12 décembre 1981

Source : Arch. Natles, CAC 2001-165, art. 23

 

Les finalités des travaux de l'INSERM

L'INSERM a une vocation générale définie par son titre et précisée par les notes qui en déterminent la mission : la finalité des travaux qu'il accomplit est la santé de l'homme, qu'il s'agit de mieux connaître, de protéger et d'améliorer. Ses moyens d'intervention sont d'abord la recherche, sous ses formes les plus diverses, en particulier les trois formes qu'on décrit habituellement en les qualifiant de 'biomédicale', 'clinique' et en 'santé publique', mais ils comprennent également en relation directe avec les activités de recherche, l'information des pouvoirs publics et de la population, la formation à et par la recherche, l'expertise scientifique et technique et, plus généralement, les activités de transfert technologique, économique, social ou culturel qui sont le complément naturel de l'acquisition des connaissances nouvelles.

Choix scientifiques et technologiques, politique incitative

Un organisme de recherche comme l'INSERM fonctionne jusqu'à un certain point avec sa logique propre : les programmes de recherche, la répartition des moyens humains et matériels qui permettent leur accomplissement, évoluent selon une dynamique interne que modulent l'avancée générale des connaissances et la masse globale du financement qui leur est consacré.

Il est tout à fait clair qu'il est facile de provoquer l'évolution régressive d'un secteur particulier de la connaissance en réduisant les moyens matériels mis à sa disposition ou en lui refusant les moyens nécessaires à sa progression naturelle. Il est beaucoup moins évident qu'on puisse effectivement provoquer une évolution progressive et encore moins qu'on puisse la diriger dans un sens parfaitement défini à l'avance.

C'est pourtant une tentation permanente et en soi légitime des sociétés modernes que de vouloir 'orienter' le développement de leur recherche et de leur technologie. L'analyse comparative des deux projets américains d'envoi d'un homme sur la lune (Kennedy) et de victoire sur le cancer (Nixon) de leur réussite (totale) et de leur échec (partiel) ainsi que de leurs diverses retombées permettrait sans doute de voir dans quelles conditions et jusqu'à quel point une telle tentation peut se révéler fructueuse.

Ces réserves qu'impose l'expérience passée impliquent qu'on se préoccupe non seulement d'imaginer et de promouvoir des politiques incitatives, mais aussi d'évaluer la réalité (impact) et les conséquences (effet) de telles politiques.

Pour éviter toute ambiguïté de lecture, nous tenons à réaffirmer un certain nombre de principes qui sous tendent et éclairent notre texte. Le premier d'entre eux est qu'il n'y a pas opposition mais au contraire renforcement entre démocratie et qualité de la recherche. L'objectivité d'un jugement d'évaluation ne peut être que renforcée par la transparence des délibérations qui y conduisent et le développement des responsabilités effectives des distances appelées à l'émettre.

Deuxième impératif le respect des personnes qui y travaillent. La dissociation réelle entre la carrière et la fonction est sans doute la façon la plus satisfaisant de concilier cet impératif avec la qualité.

Troisièmement, réhabiliter le gout du risque en ne faisant plus dépendre la carrière des seuls résultats immédiatement publiables

Unités de recherche

Proposition de la règle des quatre ans. Bien que divers avis s'expriment en faveur du maintien du statut quo en ce qui concerne le renouvellement du mandat de directeur soumis périodiquement au jugement des instances scientifiques, le CS estime souhaitable d'introduire la règle du quadriennat. Il conviendrait aussi de demander aux UR un rapport d'activité critique, tous les deux ou trois ans.

Financement de la recherche

La course actuelle aux contrats constitue une véritable perversion du financement sur programme. Il convient de préserver les équipes du risque de décisions arbitraires les privant brusquement de leurs ressources.  Deux solutions : contrôle a posteriori des programmes, transparence des programmes et de leur financement.

Statut du personnel

Soit celui de la fonction publique, soit un statut unique pour les trois fonctions, recherche, technique et administration. Tout le personnel doit avoir les mêmes droits et garanties sociales. Il convient de remédier au déclassement des ITA.

Direction générale

La création d'un cabinet restreint autour du DG nommé par lui avec approbation du CS et du CA semble un moyen d'améliorer l'instruction du grand dossier. Le CS estime que ce cabinet devrait comprendre moins de membres qu'il n'existe de commissions, mais des avis contraires ont été émis.

Une tentation permanente des sociétés modernes est de vouloir orienter le développement de la recherche et de la technologie. L'analyse comparative des deux projets américains d'envoi d'un homme sur la lune (Kennedy) et de victoire sur le cancer (Nixon) de leur réussite (totale) ou de leur échec (partiel) ainsi que leurs diverses retombées permettrait sans soute de voir dans quelles conditions et jusqu'à quel pont une telle tentation peut se révéler fructueuse.

Imaginer des grands programmes autour de la formulation d'un projet d'intérêt social

Relations avec les autres organismes de recherche et  l'Enseignement supérieur

Les équipes extérieures que l'INSERM décidera de soutenir ne devraient pas bénéficier de moyens de financement stables et importants en provenance d'autres origines.

Cas particulier des relations CNRS/INSERM : une confusion qui peut être à l'origine d'inégalités. Solution, soit le rattachement de l'unité à l'une des institutions et l'association à l'autre. Une autre possibilité qui a paru excessive à certains et qui ne résoudrait qu'une partie des problèmes serait le rattachement global à l'INSERM d'une ou plusieurs des sections 'les plus médicales' du CNRS.

L'importance de la recherche comme instrument de formation dans le cursus universitaire bien que diversement apprécié par les unes et les autres ne doit en aucun cas être négligée. L'INSERM ne peut donc être indifférent à l'avenir de l'Enseignement supérieur… Les relations INSERM/ES sont fondées sur l'autonomie et l'intérêt réciproque.

L'organisation du troisième cycle dans les universités est pour l'INSERM un enjeu considérable, l'expérience passée montre que les UER médicales faute d'avoir su mettre sur pied une formation adaptée n'ont pas su donner à l'INSERM des chercheurs d'origine médicale réellement formés à la recherche. L'institut n'a pas pu éviter une démédicalisation massive qui s'est d'ailleurs aggravée ces dernières années. Il faut s'orienter vers des troisièmes cycles redéfinis dans un cadre universitaires associant toutes les formations de recherche et les enseignants des UER médicales et non médicales (exemple cité : 'biochimie appliquée à l'endocrinologie')

Une attention particulière doit être accordée à la formation dans le domaine de la recherche clinique. Mais tous les membres du CS s'accordent pour reconnaître qu'elle se développera dans la mesure où une réciprocité de devoirs et de responsabilité sera reconnue par les deux partenaires que sont l'université et l'INSERM. L'expérience montre que toute organisation du cursus qui au nom de la spécificité de l'acte médical tend au repli des UER médicales sur elles mêmes freine l'insertion des jeunes médecins dans des organismes de recherche biomédicale

Collaboration INSERM-industrie

Un problème délicat, trancher  l'option publication v/ brevets

Régionalisation

On ne peut l'ignorer, mais il convient de ne pas confier aux régions la gestion des ressources humaines, cela dans l'intérêt même des personnels.

Europe et international

A l'heure actuelle, il faut souligner qu'à part de très rares exceptions la communauté nationale des chercheurs biomédicaux  ignore tout de cette recherche médicale au niveau européen, en particulier elle ignore pourquoi tout ou partie de cette recherche doit se faire à ce niveau et ce qui sera financé dans le cadre de cette recherche. Dans ces conditions, le CS suggère que l'on mette en place une commission des affaires européennes à l'INSERM, pour aider les chercheurs médicaux français à bénéficier des crédits  qui seront disponibles au niveau européen ce qui par conséquent permettrait à la France d'occuper la place de choix à laquelle elle a droit.

Il faut développer l'activité de l'INSERM dans les pays en voie de développement (PVD). Son intervention dans le domaine apparaît justifiée dans la mesure où de larges créneaux ne sont pas couverts par les autres organismes, ce qui laisse sans aide ces pays. On laisse le champ libre à d'autres cultures comme cela a été récemment remarqué dans des domaines spécifiques tels que la parasitologie ou la génétique des populations en Afrique.

Divers

Défense de la langue française

Création de revues scientifiques

Développer des séjours pour étrangers dans des laboratoires habilités

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